n. 3 - 2026 Ultima pubblicazione

Profilassi primaria delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale con Inibitori di Pompa Protonica: le novità (e criticità) della Nota AIFA N01

Pubblicato a Ottobre 2026

Il 22 marzo 2026 è entrata in vigore la nuova Nota AIFA N01, che ha sostituito le precedenti Note 1 e 48, accorpando ed aggiornando le condizioni per la prescrivibilità a carico del SSN degli inibitori di pompa protonica (IPP: esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo) nelle seguenti indicazioni (1):

• trattamento della Malattia da Reflusso Gastroesofageo (GERD)
• profilassi delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti in terapia cronica con: FANS, anticoagulanti, doppia antiaggregazione, corticosteroidi
• trattamento dell’ulcera peptica
• eradicazione dell’Helicobacter pylori
• trattamento delle condizioni ipersecretorie (es. Sindrome di Zollinger-Ellison)

In questo articolo sono discusse le novità introdotte dalla Nota nella profilassi primaria delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore e le principali criticità interpretative ed applicative.

Per questa indicazione, la nuova nota AIFA N01 prevede la rimborsabilità degli IPP nei pazienti:

• ad alto rischio di sanguinamento e/o perforazione gastrointestinale e/o
• di età ≥65 anni che assumono farmaci appartenenti ad una o più delle seguenti classi:
  
  
  • FANS assunti cronicamente (almeno 3 volte alla settimana per almeno 3 mesi)
  • anticoagulanti
  • doppia antiaggregazione (ASA a basse dosi + clopidogrel, prasugrel o ticagrelor)
  • corticosteroidi per via orale o parenterale (no per via inalatoria), assunti cronicamente.

Individuazione dei pazienti “ad alto rischio”: troppi elementi di discrezionalità

La prima criticità riguarda l’individuazione dei “pazienti ad alto rischio di sanguinamento”: nel testo della Nota vengono esemplificate alcune condizioni: cirrosi epatica con ipertensione portale, IRC avanzata, comorbidità gravi (scompenso cardiaco, neoplasie, diabete non controllato).
Per risolvere i numerosi dubbi interpretativi emersi dopo la pubblicazione della Nota, l’AIFA ha pubblicato sul suo sito il documento “Q&A sull’applicazione della Nota AIFA N01 per la prescrizione dei farmaci inibitori di pompa protonica (IPP)” (2).
Dai “casi pratici” riportati si evince, ad esempio, che nel caso dello scompenso cardiaco è necessario tenere in considerazione la gravità della patologia (classe NYHA III-IV), la condizione di allettamento (??) e la presenza di altri non meglio specificati “fattori di rischio associati”.
In caso di diabete mellito vanno valutati i valori di emoglobina glicata (che devono essere comunque superiori a 75 mmol/litro), ma anche la presenza di complicanze croniche. Per quanto riguarda le neoplasie, nella valutazione devono essere considerate la localizzazione gastrointestinale ed il trattamento con farmaci antineoplastici potenzialmente gastrolesivi o che aumentano il rischio di sanguinamento.

In un paziente anziano, con condizioni cliniche che determinano un elevato rischio di sanguinamento, che assume solo ASA come terapia antiaggregante (non doppia antiaggregazione), è verosimile che il rischio sia tale da giustificare la gastroprotezione, ma al momento gli IPP non risultano rimborsabili dal SSN.

Terapia con anticoagulanti non associati a FANS/ASA

Un’altra importante novità introdotta dalla Nota N01 riguarda la rimborsabilità in profilassi primaria nei pazienti in terapia con soli anticoagulanti (purché di età ≥ 65 anni e/o ad altro rischio); si ricorderà che la Nota 1 prevedeva la gastroprotezione con IPP solo in caso di terapia concomitante con FANS oppure ASA a basso dosaggio.
Nel documento “Q&A” è esplicitato che per “terapia con anticoagulanti” si fa riferimento al trattamento cronico sia con farmaci antagonisti della vitamina K sia con anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC).
I farmaci anticoagulanti non sono la causa diretta del sanguinamento; tuttavia interferiscono con i processi emostatici che intervengono in caso di “micro-sanguinamenti”, che diventano clinicamente rilevanti.
Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente rilevante dipende dal tipo di molecola utilizzata: rivaroxaban e dabigatran presentano il rischio più elevato, seguiti da warfarin ed apixaban (6), (7).
In una revisione sistematica con metanalisi gli IPP hanno ridotto il rischio di sanguinamento sia nei pazienti in terapia con warfarin, sia in quelli in terapia con un DOAC (RR: 0,67 [95% IC 0,61 – 0,74]), tuttavia, la riduzione assoluta del rischio è risultata rilevante solo nei pazienti con un elevato rischio basale, ad esempio quelli che assumevano anche FANS o ASA a basse dosi (8).

Nonostante uno dei principali fattori di rischio per i pazienti in trattamento con anticoagulanti sia rappresentato dalla concomitante terapia con FANS o ASA a basse dosi, resta esclusa dalla rimborsabilità la gastroprotezione in pazienti di età inferiore a 65 anni, che non siano ad “alto rischio di sanguinamento e/o perforazione gastrointestinale”, secondo la definizione esplicitata in precedenza.

Terapia con corticosteroidi non associati a FANS/ASA

La rimborsabilità degli IPP in prevenzione primaria è stata estesa anche ai pazienti in terapia con corticosteroidi assunti in modo cronico per via orale o parenterale (purché di età ≥ 65 anni e/o ad alto rischio), non necessariamente associati a FANS oppure ASA a basso dosaggio.
Il ruolo dei corticosteroidi nello sviluppo di ulcerazioni del tratto gastrointestinale non è ancora completamente chiarito; poichè rallentano la guarigione delle ferite, si assume che possano inibire anche la guarigione delle ulcere peptiche e favorire l’insorgenza di complicanze, quali sanguinamento e perforazioni. L’effetto sinergico con i FANS, che determina un aumento di circa due volte dell’incidenza di complicanze gastrointestinali rispetto all’assunzione di soli FANS, supporta questa ipotesi.
Tuttavia, l’effetto dei corticosteroidi non associati a FANS è meno evidente: una metanalisi di RCT ha stimato che il rischio di complicanze gravi aumenta di circa 1,4 volte rispetto ai non trattati, ma solo nei pazienti ospedalizzati, mentre nei pazienti ambulatoriali (anche se affetti da patologie epatiche, polmonari o reumatologiche) l’aumento non è risultato statisticamente significativo (9).

La nota N01 prevede la rimborsabilità degli IPP anche in caso di terapia cronica con corticosteroidi non associati a FANS o anticoagulanti o antiaggreganti, in assenza di dati solidi sull’aumento del rischio di complicanze. Rimane esclusa dalla rimborsabilità la gastroprotezione in pazienti in pazienti di età inferiore a 65 anni, che non siano ad “alto rischio di sanguinamento e/o perforazione gastrointestinale” e che assumano contemporaneamente corticosteroidi e FANS o ASA a basse dosi. Inoltre, né il testo della Nota né il documento “Q&A” indicano la frequenza di somministrazione e la durata minima definire un trattamento “cronico”.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI): aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale, ma IPP non rimborsabili

Gli SSRI diminuiscono la serotonina piastrinica, con un conseguente effetto antiaggregante. Una revisione sistematica di studi osservazionali ha evidenziato un incremento del rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti che assumevano SSRI, rispetto ai controlli, con una Odds Ratio di 1,66 [95% CI 1,44 – 1,92] per gli studi caso-controllo e di 1,68 [95% CI 1,13 – 2,50] per gli studi di coorte; la terapia concomitante con FANS ha determinato un effetto additivo, con una OR pari a 4,25 (10).

La terapia con SSRI determina un aumento del rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore; nei pazienti anziani e/o ad alto rischio e/o che assumono anche ASA a basso dosaggio è verosimile che il rischio sia tale da giustificare la gastroprotezione, ma al momento gli IPP non risultano rimborsabili dal SSN.

Indicazioni rimborsate ≠ indicazioni autorizzate

Attualmente le specialità medicinali contenenti IPP sono autorizzate nella “prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di FANS nei pazienti a rischio”; non è prevista l’indicazione nella prevenzione nei pazienti a rischio che assumono anticoagulanti o corticosteroidi. Le specialità contenenti rabeprazolo non presentano nessuna indicazione in ambito preventivo.
Potrebbe sembrare una “questione di lana caprina”, ma è opportuno ricordare che le indicazioni rimborsate generalmente rappresentano un sotto-insieme delle indicazioni autorizzate; la rimborsabilità a carico del SSN di medicinali per indicazioni non autorizzate è prevista solo in casi specifici, regolamentati dalla Legge n. 648 del 1996, che prevede l’inserimento di questi medicinali in un apposito elenco previo parere favorevole della Commissione scientifica ed economica del farmaco (CSE) di AIFA.
La Legge n. 648 prevede inoltre che la dispensazione al paziente avvenga tramite il servizio farmaceutico delle strutture prescrittrici, oppure del servizio farmaceutico dell’azienda sanitaria locale di residenza del paziente; non è prevista la prescrizione su ricettario del SSN.

La Nota N01 estende le indicazioni rimborsate per un’intera classe di farmaci con modalità prescrittive e di erogazione inedite, non previste dalla normativa vigente.

Conclusioni

Nei pazienti in terapia con farmaci potenzialmente gastrolesivi, la decisione di effettuare una profilassi primaria con IPP si deve basare sulla valutazione del rischio individuale di sviluppare un evento grave. Il rischio complessivo è determinato dalla combinazione di diversi fattori, che spesso agiscono non solo in modo addittivo, ma sinergico.
Purtroppo al momento non esistono sistemi validati di calcolo del rischio analoghi a quelli utilizzati in ambito cardiovascolare.
La nuova Nota N01 ha il merito di introdurre una valutazione basata non solo sull’età, ma anche sulla presenza di condizioni cliniche che aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale; tuttavia nel documento esplicativo si introducono elementi di discrezionalità che rendono difficile un’applicazione omogenea.
Inoltre, alcune combinazioni di fattori di rischio non sono contemplate ai fini della rimborsabilità degli IPP, ad esempio la terapia con ASA a basso dosaggio o con SSRI in paziente anziano, con condizioni cliniche che determinano un elevato rischio di sanguinamento. Viceversa, la rimborsabilità è prevista in caso di trattamento corticosteroideo cronico anche in presenza della sola età quale fattore di rischio aggiuntivo, condizione per la quale non esistono dati solidi sull’aumento del rischio di complicanze.
In generale, con la Nota N01 l’Agenzia Italiana del Farmaco fornisce indicazioni volte a limitare la prescrizione cronica degli IPP e preannuncia che provvederà al monitoraggio della spesa e dei consumi, al fine di verificare l’impatto del provvedimento.
Il mancato riferimento a dati epidemiologici sulle popolazioni che presentano le nuove condizioni ammesse alla rimborsabilità rende però difficile prevedere se l’utilizzo di IPP subirà un aumento oppure una diminuzione.
Il provvedimento contiene un richiamo alle Regioni ed alle aziende sanitarie, tenute a verificare l’appropriatezza delle prescrizioni effettuate dai medici di medicina generale e dai pediatri di libera scelta; tuttavia, gli elementi di discrezionalità introdotti nel contesto della profilassi primaria delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore renderanno molto più indaginosi i controlli di appropriatezza prescrittiva.

Bibliografia

1. Nota AIFA 1 (NO1): Indicazioni per la prescrivibilità a carico del SSN degli inibitori di pompa protonica. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana Serie Generale n. 55 del 7-3-2026
2. Inibitori di pompa protonica: domande e risposte a supporto dell’applicazione della Nota AIFA N01. https://www.aifa.gov.it/-/nota-aifa-n01-domande-e-risposte (accesso verificato il 10/9/2026)
3. Whitlock EP et al. Bleeding risk with aspirin use for primary prevention in adults: a systematic review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med 2016; 164: 826-835
4. Kanno T. Who Needs Gastroprotection in 2020? Curr Treat Options Gastro (2020) 18:557–573
5. Mahady SE et al. Major GI bleeding in older persons using aspirin: incidence and risk factors in the ASPREE randomised controlled trial. Gut 2021; 70 (4): 717–724
6. Ray WA et al. Association of Oral Anticoagulants and Proton Pump Inhibitor Cotherapy With Hospitalization for Upper Gastrointestinal Tract Bleeding. JAMA. 2018;320(21):2221.
7. Vinogradova Y et al. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care. BMJ 2018;362:k2505
8. Kurlander JE et al. Association of Antisecretory Drugs with Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients Using Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Med. 2022;135(10):1231. Epub 2022 Jun 7.
9. Narum S et al. Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2014;4:e004587. doi:10.1136/bmjopen-2013-004587
10. Anglin ed al. Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109:811–9