n. 2 – 2026 Ultima pubblicazione

Valutazione degli eventi avversi (EA) dei farmaci antitumorali

Pubblicato a Giugno 2026

Obiettivo di questo articolo è fare il punto sulle problematiche inerenti la valutazione degli eventi avversi indotti dalla terapia antitumorale – Definizioni del danno da trattamento.

Tutte le terapie antitumorali (chemioterapia, terapie a bersaglio molecolare, immunoterapie, ormonoterapie) inducono effetti collaterali diversi sia in rapporto alla classe di farmaci che alle singole molecole della stessa classe. La frequenza e l’intensità della tossicità delle terapie a bersaglio molecolare è simile a quella della chemioterapia tradizionale con la differenza principale del tipo di tossicità. Infatti, la chemioterapia determina alopecia, mielosoppressione, mucositi, nausea e vomito che sono stati sostituiti, con l’introduzione delle terapie a bersaglio molecolare, da tossicità vascolare, dermatologica, endocrina, immunologica, oculare, polmonare e della coagulazione (1). Minore rispetto a quella della chemioterapia e delle terapie a bersaglio molecolare è la tossicità dell’immunoterapia che è di grado ≥ 3 solo in una percentuale di circa il 3% degli EA. Pertanto, la tossicità della terapia antitumorale va conosciuta, quando possibile prevenuta e comunque trattata al meglio possibile in base alle linee guida prodotte da associazioni nazionali e internazionali.

Come si valutano gli eventi avversi dei farmaci antitumorali

Gli eventi avversi di un trattamento antitumorale sono segnalati (frequenza ed intensità, ma non durata) dai clinici utilizzando CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (Tabella 1 e Tabella 2).

Tabella 1. Evento avverso: diarrea

Grado1	Grado 2	Grado 3	Grado 4	Grado 5
Aumento < a 4 evacuazioni al giorno rispetto alla norma. Lieve aumento nell’evacuazione dalla stomia rispetto alla norma.	Aumento della frequenza di evacuazione di 4-6 volte al giorno rispetto alla norma. Moderato aumento nell’evacuazione dalla stomia rispetto alla norma.	Aumento ≥ 7 evacuazioni al giorno rispetto alla norma. Incontinenza. Indicata l’ospedalizzazione, importante aumento nell’evacuazione dalla stomia rispetto alla norma; Limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self care ADL).	Conseguenze potenzialmente letali. Indicato intervento urgente.	Decesso

Tabella 2.  Evento avverso: Nausea

Grado 1	Grado 2	Grado 3
Perdita di appetito senza alterazioni delle abitudini alimentari.	Diminuzione dell’assunzione orale senza significativa perdita di peso, disidratazione o malnutrizione.	Inadeguato apporto calorico o di liquidi per os; indicate nutrizione enterale o NPT o ospedalizzazione.

Questi sono stati sviluppati dal National Cancer Institute (NCI) americano e introdotti nel 1982. Il CTCAE è stato aggiornato continuamente tramite un processo basato sul consenso. Dal novembre 2017 è stata utilizzata la versione 5.0. Dall’autunno 2022 il NCI ha prodotto la nuova versione 6.0 del CTCAE che avrebbe dovuto sostituire la precedente versione alla fine del 2024, dopo due anni utilizzati per prendere confidenza con i cambiamenti effettuati. Alle nostre latitudini la versione 6.0 non è stata ancora implementata nella ricerca clinica.  Il punteggio del CTCAE, relativo a 26 organi o apparati (ad esempio, disturbi cardiaci, endocrini, dell’apparato urinario, gastrointestinali, etc.) è il seguente:

1 = lieve

2 = moderato

3 = grave

4 = pericoloso per la vita

5 = morte

Nel 1982 il trattamento antitumorale era rappresentato dalla chemioterapia citotossica spesso di breve durata e somministrata nella maggior parte dei casi per via endovenosa a intervalli fissi ogni 2-3 settimane. In questo contesto, laddove l’obiettivo primario era identificare danni clinicamente significativi del nuovo trattamento, l’insorgenza di un numero limitato di eventi avversi di tossicità di alto grado rappresentava un approccio ragionevole. Col CTCAE gli EA vengono comunemente segnalati utilizzando l’approccio del grado peggiore, in cui un numero qualsiasi di eventi viene riassunto in base al grado più elevato di tale evento. La segnalazione è migliorata nel tempo ed è ormai prassi comune che le pubblicazioni scientifiche includano tabelle dettagliate con tutti gli EA di maggiore incidenza, di qualsiasi grado, segnalati durante la durata di uno studio clinico, ma ci sono ancora margini di miglioramento (2). Infatti, con la chemioterapia gli eventi avversi erano spesso transitori, al contrario, l’uso continuativo delle moderne terapie a bersaglio molecolare può causare tossicità sintomatiche croniche o ricorrenti. Ciò determina una crescente richiesta di informazioni più complete e incentrate sul paziente riguardo al trattamento. Quindi è necessario definire un profilo degli eventi avversi che vadano oltre il solo grado e forniscano approfondimenti sulla tollerabilità del trattamento, dove per tollerabilità si intende l’esperienza del paziente e il grado in cui gli EA sintomatici possono essere sopportati durante il trattamento. La valutazione della tollerabilità richiede di considerare informazioni aggiuntive sugli EA includenti il tempo di inizio, la durata, la traiettoria del grado di tossicità nel tempo e la necessità di includere sempre gli EA di basso grado oltre a quelli di alto grado. Nei pazienti sottoposti a terapia orale con terapie a bersaglio molecolare gli EA sono più frequentemente di grado lieve-moderato che di alto grado. Queste terapie sono assunte giornalmente a casa dal paziente senza una diretta supervisione del medico e continuate per lungo tempo. Di conseguenza la tossicità di grado lieve-moderato può essere sperimentata giornalmente per prolungati periodi di tempo tanto da impattare sull’aderenza del paziente alle terapie.

È importante caratterizzare gli EA longitudinalmente valutandone la persistenza, la traiettoria nel tempo e la ricorrenza: infatti, segnalare solo la presenza o l’assenza e l’intensità degli EA permette il confronto dei gradi peggiori di un EA, ma questo approccio limita le informazioni sulla ricorrenza e persistenza di questi eventi. Una recente revisione sistematica ha evidenziato che l’84% degli studi non hanno tenuto conto degli eventi ripetuti nella segnalazione degli EA e solo il 5% ha riportato la loro durata (3). Inoltre, la persistenza o la ricorrenza di alcuni EA, come la mucosite o la diarrea di grado 2 ha un impatto molto diverso sui pazienti rispetto ad un singolo evento isolato. Un approccio basato su un questionario che identifica gli EA al basale così come in momenti prestabiliti nel corso del trattamento, permette l’esplorazione della durata, persistenza e ricorrenza degli EA e di escludere eventi dovuti a condizioni preesistenti piuttosto che al farmaco in studio, migliorandone potenzialmente l’accuratezza dell’attribuzione (4,5).

Infine, va aggiunto che sono stati sviluppati metodi longitudinali di visualizzazione degli EA nel corso del trattamento. Uno di questi è il pacchetto ToxT, che fornisce una maggiore granularità, mostrando la suddivisione per ciclo del grado degli eventi avversi e i calcoli dell’area sotto la curva per riassumere il carico di EA persistenti di grado inferiore (6,7). Il diagramma polare è un altro approccio per fornire un riepilogo individuale della distribuzione dei gradi di EA durante un corso di trattamento accompagnato da un modello che riassume l’andamento degli EA nel tempo (8).

Dal punto di vista terapeutico nel caso di terapie a bersaglio molecolare e di chemioterapia la prevenzione, quando possibile, o il trattamento degli EA viene eseguito con farmaci specifici (ad esempio, antiemetici, analgesici, etc.); nel caso dell’immunoterapia con inibitori dei posti di blocco (ICI) si usano gli steroidi e, se non sufficienti, si usano gli immunosoppressori.

È importante la tossicità CTCAE di grado 1 e 2?

In uno studio pubblicato nel 2005 sono stati monitorati gli EA routinari di 26 studi coordinati dal North Central Cancer Treatment Group. Di 75.598 eventi avversi un quinto era considerato essere difficilmente correlato o non correlato al trattamento. Globalmente solo il 3% degli eventi erano gravi, pericolosi per la vita o causavano la morte del paziente. Solo l’1% richiedeva una immediata segnalazione. Il 72% degli EA potevano essere eliminati non essendo clinicamente rilevanti. Infatti, nonostante i 5 distinti gradi di EA, quelli di grado 1 e 2, non hanno evidenziato influenzare significativamente la tollerabilità del trattamento o i risultati finali dello studio; pertanto, sono sottosegnalati anche se rappresentano oltre il 50% degli EA (9).

Recentemente uno studio ha valutato l’impatto degli EA di grado 1 e 2 segnalati dal paziente in termini di disturbi soggettivi e di interruzione del trattamento da essi provocato (10). Di 18.028 EA segnalati la gran parte erano di grado 1 (70,5%) e di grado 2 (19,9%), mentre di grado 3 erano l’8,0%, di grado 4 erano il 6% e di grado 5 lo 0,1%. L’uso continuativo cronico delle terapie a bersaglio molecolare potrebbe determinare un accumulo di tossicità di basso grado che potrebbe anche essere peggiore della tossicità acuta di grado 3. Ogni EA di grado 1 e 2 sperimentato durante un ciclo di terapia aumenta la probabilità di disturbi indotti dal trattamento del 13% e del 35%, rispettivamente. Solo gli EA sintomatici erano associati con un aumento dei disturbi indotti dal trattamento, mentre gli EA asintomatici non mostravano correlazione indipendentemente dal grado. 

Il conteggio degli EA di G2 ha aumentato le probabilità di interruzione del trattamento del 59% e ancora di più se gli EA erano sintomatici. Limitando la descrizione della tossicità solo ai gradi ≥ 3 quindi si perdono importanti informazioni sulla tollerabilità dei pazienti degli EA e sulla interruzione del trattamento che ne consegue (una diarrea di grado 3 della durata di un giorno impatta la qualità di vita meno della diarrea di grado 1 e 2 della durata di qualche settimana).

La persistenza e la ricorrenza di EA aumenta il peso del trattamento e la percentuale di interruzioni. Pochi studi hanno segnalato lo specifico EA responsabile dell’interruzione del trattamento e sono anche meno quelli che hanno indicato le ragioni riportate dal paziente. Nella revisione sistematica di Phillips (3) le interruzioni del trattamento erano riportate nel 78% degli studi, ma solo il 35% indicava se l’interruzione del trattamento era dovuto a EA e solo l’8% dava informazioni circa l’EA responsabile dell’interruzione del trattamento. L’aderenza al trattamento può essere migliorata valutando correttamente la tossicità cronica di basso grado che potrebbe richiedere una riduzione della dose, riducendo potenzialmente però i risultati del trattamento stesso (2).

Caratteristiche importanti della valutazione degli EA

Alcuni EA sono misurabili usando valori di laboratorio o ECG (es: anemia e prolungamento QT), altri dalla osservazione o dalla misurazione diretta del clinico (rash cutanei o ipertensione). Questi sintomi sono meglio segnalati dai clinici che dai pazienti.

Circa il 10% degli EA sono sintomi soggettivi che per essere segnalati richiedono che il clinico documenti attribuendo un punteggio all’esperienza soggettiva del paziente (dolore, fatigue, nausea, vampate di calore, etc.). Questo metodo indiretto di riportare gli EA aumenta il rischio di errore nell’interpretare quanto riferito dal paziente. Una valutazione appropriata della tossicità è cruciale per verificare il rapporto beneficio-rischio di un nuovo farmaco. Quindi, essendo un’esperienza soggettiva del paziente tali EA sono meglio segnalati dai pazienti senza che questa informazione sia filtrata dai clinici.

L’accordo tra diversi clinici nel riportare EA sintomatici tramite il CTCAE è subottimale, nel senso che i clinici sottostimano l’incidenza e l’intensità dei sintomi dei loro pazienti. Infatti, in uno studio retrospettivo in 393 pazienti con varie neoplasie (carcinomi del polmone, della prostata e ginecologici) che ha valutato l’affidabilità nel riportare EA da clinici (medici o infermieri che indipendentemente avevano valutato 7 CTCAE in ogni paziente) sullo stesso paziente e durante la stessa visita l’accordo era moderato (coefficiente di correlazione di 0,46); in particolare il coefficiente di correlazione era 0,50 per la stipsi, 0,58 per la diarrea, 0,69 per la dispnea, 0,50 per la fatigue, 0,52 per la nausea, 0,46 per il vomito e 0,71 per la neuropatia) ed era stabile nel tempo. La valutazione di diversi sintomi (se disaccordo di 2 o più punti del CTCAE) potrebbe modificare le decisioni terapeutiche e questo avveniva nel 18% dei pazienti con stipsi, 8% con nausea e 15% con vomito (11). Quindi è possibile perdere fino alla metà dei sintomi lamentati dai pazienti quando l’incidenza viene valutata dagli investigatori rispetto a quella valutata dai pazienti (12).

In un altro studio in 85 pazienti ambulatoriali sottoposti a chemioterapia per varie neoplasie i sintomi sono stati valutati con CTCAE sia da medici che da infermieri mentre i pazienti riportavano gli eventi avversi in un questionario CTCAE modificato. Con l’eccezione della nausea, la correlazione con quanto riferito dal paziente era buona sia per medici che per infermieri, ma la correlazione tra pazienti ed infermieri per 5 dei 6 sintomi valutati era in genere superiore a quella tra pazienti e medici. In particolare, il coefficiente di correlazione era 0,75 versus 0,37 per l’astenia, 0,83 versus 0,45 per la stipsi, 0,82 versus 0,55 per la neuropatia, 0,78 versus 0,46 per la mucosite e 0,90 versus 0,77 per la diarrea. Pertanto, gli autori suggeriscono che lo staff infermieristico dovrebbe essere coinvolto nel determinare la tossicità dato che ha un’abilità maggiore nel raccogliere informazioni sui sintomi del paziente rispetto allo staff medico (13).

Un altro studio importante, che ha messo insieme i risultati di tre studi randomizzati (uno in pazienti anziane con carcinoma della mammella e due studi in pazienti con carcinoma del polmone non microcitoma metastatici), ha analizzato la correlazione tra quanto segnalato per 6 sintomi (anoressia, nausea, vomito, stipsi, diarrea, perdita di capelli) da pazienti in un questionario sulla qualità di vita e dai medici con i CTCAE. Sono stati valutati 1.090 pazienti (14). La correlazione tra pazienti e medici era bassa per tutti i 6 sintomi variando da 0,15 a 0,45, ma le tossicità segnalate dai medici erano sempre sottostimate rispetto a quelle riportate dai pazienti. I pazienti sintomatici (qualsiasi grado di tossicità) presentavano una sottostima del sintomo variabile dal 40,7% per la nausea e dal 74,4% per la perdita di appetito; mentre esaminando solo i pazienti che riportavano tossicità di grado elevato la sottostima andava dal 13% al 50%.

Non è noto se l’assenza di affidabilità nel riportare gli EA tra i clinici è attribuibile al CTCAE o se è un limite inerente il riportare CTCAE da clinici.  Inoltre, il processo di riportare gli EA sintomatici non è standardizzato e l’interpretazione dei sintomi di un paziente da parte dei clinici e da un assistente di ricerca è subottimale (14).

Di Maio e collaboratori hanno poi eseguito una revisione di 9 studi che confrontavano la tossicità di farmaci antitumorali segnalata dal medico o dal paziente: è emerso in maniera indiscutibile che il medico sottostimava l’incidenza degli EA rispetto al paziente e ne provava a determinare le cause (15). Queste potenziali cause erano classificate come “informazioni rilevate ma non riportate” e come “comunicazioni tra i medici ed i pazienti”. Ricadono nel primo gruppo le seguenti:

• Il medico decide di non riportare questi sintomi che erano d’altronde presenti prima del trattamento e quindi considerati non correlati ad esso ma alla patologia o a precedenti trattamenti
• Anche se i sintomi non erano presenti prima del trattamento il medico decide di non segnalarli se considerati correlati alla malattia stessa.
• Il medico dedica meno attenzione a riportare un sintomo lieve o quei sintomi che non indicano una necessità per una modifica del trattamento (interruzione, ritardo o riduzione della dose) o uso di una terapia di supporto.
• Il medico può riportare correttamente l’occorrenza di tossicità nella cartella clinica ma non nel case report form (CRF). Questa sottostima potrebbe influenzare la qualità dei risultati dello studio e la comunicazione futura tra il medico ed il paziente ma potrebbe non necessariamente influenzare il trattamento del paziente nella pratica clinica.                    

In questi casi il rischio di un trattamento subottimale è basso nei primi 3 casi o assente nell’ultimo caso.
Ricadono nel secondo gruppo le cause di non buona comunicazione tra i medici ed i pazienti:

• Il medico potrebbe non riportare una tossicità ampiamente attesa (e routinariamente trattata) usando il farmaco specifico.
• Il medico potrebbe non chiedere al paziente se è comparsa una tossicità non comunemente associata al farmaco specifico.
• La tossicità sarà riportata solo se specificatamente richiesta dal medico o riportata spontaneamente dal paziente.               

In questi casi il rischio di un trattamento subottimale è basso nel primo caso, è moderato-alto nel secondo caso e molto alto nel terzo caso.
Da tutto ciò veniva suggerito l’uso dei Patient Reported Outcomes (PROs) per valutare la tossicità del trattamento nella pratica clinica così come nella ricerca (16, 17).

Come migliorare la segnalazione degli EA

Nel 2004 la guida CONSORT (Consolidated Standards Of Reporting Trials) per gli studi clinici randomizzati è stata estesa fornendo un set di 10 linee guida per segnalare gli EA dei trattamenti. Però una linea guida è utile solo se è seguita e, purtroppo nonostante il CONSORT è stato approvato da più di 500 riviste mediche, l’estensione del CONSORT sia stato approvato da una piccola frazione di riviste e quindi la sottostima degli EA è rimasta prevalente e non è migliorata nel tempo (18). Questo è il motivo per cui nel 2023 sono state pubblicate le linee guida aggiornate per la segnalazione degli EA negli studi clinici randomizzati (19).  La speranza è che il CONSORT harms sia incorporato appena possibile nel CONSORT principale.

Inoltre,la mancanza di una standardizzazione nel riportare gli EA ha determinato difficoltà nell’interpretazione dei dati sulla tossicità dei farmaci antitumorali. In particolare, non è chiaro se riportare tutti gli EA o solo quelli occorsi in una specifica proporzione di pazienti, se i gradi degli EA 1-2 e 3-4 dovrebbero essere messi in comune o presentati individualmente, o se si dovesse stimare solo il grado più alto di uno specifico EA sperimentato da un paziente.

Nel 2008 il NCI, per portare anche la prospettiva dei pazienti sulla tossicità indotta dai trattamenti, ha formalizzato due contratti per iniziare a creare un sistema di misura dei PROs come un compagno dei CTCAE chiamato PRO-CTCAE. Nel 2014 Basch ha pubblicato un articolo sulla storia dei PRO-CTCAE (20). I PROs erano sviluppati da un gruppo multidisciplinare di sperimentatori e rappresentanti dei pazienti che hanno fornito una panoramica degli studi qualitativi e quantitativi delle proprietà di misura. Una valutazione sistematica di tutti i 790 EA del CTCAE ne ha identificati 78 appropriati per un’autosegnalazione da parte dei pazienti. Per ognuno di questi è stato semplificato il linguaggio e sono state formulate da una a tre domande sulla tossicità che caratterizzano la frequenza, l’intensità e l’interferenza con le attività quotidiane del relativo EA.  Si è ottenuta così una libreria di 124 domande. Ogni domanda è stata validata.  I dati a disposizione hanno evidenziato risultati equivalenti sia che vengano somministrati su carta, che via web o per telefono. È stata anche eseguita la traduzione e la validazione in molte lingue dei PRO-CTCAE incluso in italiano.

Standardizzare l’attuazione dei PROs nei trials clinici è cruciale per valutare i benefici ed i rischi dei trattamenti del cancro. Questi risultati sono importanti per una vasta gamma di stakeholders che include clinici, accademici, difensori dei pazienti, industrie farmaceutiche, agenzie regolatorie internazionali, organismi di valutazione delle tecnologie sanitarie. Sebbene esistano linee guida su come includere i PROs nei protocolli di ricerca (21), come riportarli nelle pubblicazioni scientifiche (22) e come creare rappresentazioni grafiche (23), queste linee guida non forniscono informazioni su standard metodologici concordati per il disegno, l’analisi, l’interpretazione e la segnalazione dei dati PROs che sarebbero accettabili per vari decision makers. Precedenti revisioni hanno evidenziato vaghi obiettivi della ricerca con i PROs, endpoint scarsamente definiti ed una mancanza di trasparenza nella presentazione dei risultati degli studi PROs che hanno sollevato preoccupazioni circa l’affidabilità di tali studi (24). Questa mancanza di consistenza nel riportare i PROs potrebbe influenzare la valutazione comparativa negli studi clinici randomizzati e ostacolare l’uso ottimale dei PROs nel prendere decisioni da parte degli stakeholders. Il Setting International Standards in Analysing Patient-Reported Outcomes and Quality of Life Endpoints in Cancer Clinical Trials -Innovative Medicines Initiative (SISAQOL-IMI) ha sviluppato 146 raccomandazioni basate sul consenso per il disegno, l’analisi, l’interpretazione e la presentazione dei risultati dei PROs nei trials clinici oncologici (25). Questa iniziativa intrapresa dal 2021 al 2025 ha coinvolto statistici, esperti nella misura dei PROs e rappresentanti dei pazienti di 41 organizzazioni degli stakeholders sopra menzionati. SISAQOL-IMI ha fornito inoltre una guida, in 4 aree scientifiche prioritarie, per l’implementazione dei PROs negli studi clinici randomizzati, negli studi a singolo braccio, nella comunicazione dei risultati PROs tramite visualizzazioni e nell’interpretazione dei risultati PROs a cui rimandiamo il lettore.

Le raccomandazioni del SISAQOLI-IMI sono state citate dalla guida della FDA sull’uso dei PROs negli studi clinici e riconosciute dall’EMA come soluzione importante per far progredire i PROs nel processo regolatorio.

Un PRO è definito come una misura della condizione del paziente, riportata direttamente dal paziente, senza l’interpretazione di un clinico o chiunque altro. Gli items correlati ai sintomi dei questionari sulla qualità di vita, le scale validate dei sintomi e più recentemente i PRO-CTCAE permettono di dare informazioni non filtrate sulle tossicità sintomatiche. I PRO-CTCAE talora riportano EA non presenti nei questionari di qualità di vita, come ad esempio, gli edemi arti inferiori e le ulcere da decubito.

Vediamo ora i problemi della raccolta dei PRO-CTCAE e le possibili soluzioni a tali problemi. L’assenza di dati PROs, dovuta alla mancata compilazione dei questionari PROs rappresenta una sfida metodologica persistente che può compromettere l’interpretabilità e la validità dei dati PROs. Uno studio ha identificato 222 studi eleggibili da 9.331 voci bibliografiche di studi clinici randomizzati che valutavano interventi biomedici in pazienti con tumori solidi (mammella, vescica, colonretto, ginecologici, prostata e polmone). La media del completamento dei PROs al basale era 90,6% e scendeva a 82,0% alla prima valutazione dopo il basale.  Le ragioni per la mancata compilazione dei PROs erano documentate solo nel 18% degli studi. Gli studi sponsorizzati dall’industria farmaceutica evidenziavano una significativa più alta percentuale di compilazione rispetto agli studi non sponsorizzati dall’industria. Gli studi in doppio cieco avevano una percentuale di compilazione più alta degli studi in aperto sebbene nessuna differenza era trovata tra i trattamenti. L’utilizzo dei PROs elettronici non determinava una compilazione superiore (26).

In generale i PROs hanno un rischio di una potenziale bassa percentuale di risposte specie nei pazienti molto malati o terminali; escludendo questi pazienti, come sopra riportato, vari studi hanno ottenuto il 90% di compliance in pazienti sottoposti a terapie attive anche con Performance Status non ottimale. I pazienti rispondono più facilmente se sanno che la loro segnalazione è utile allo studio clinico a cui partecipano, che tali informazioni sono richieste dal medico e dall’infermiere e che saranno di beneficio ai futuri pazienti. La compliance dovrebbe essere monitorata in tempo reale mediante telefonata al paziente che non ha risposto online ad una o più domande. Prima dell’inizio dello studio va fatto un training al paziente. Per una valutazione basale i sintomi dovrebbero essere segnalati prima dell’inizio del trattamento. Per garantire l’accuratezza del dato il paziente dovrebbe compilare il questionario ogni settimana per evitare i possibili problemi di memoria. Infine va fatta una riconciliazione con il dato dello sperimentatore al momento dell’analisi o riportare separatamente i risultati dei PROs e dei CTCAE.

Alcuni studi hanno segnalato una associazione tra i PROs e la sopravvivenza (OS), il significato prognostico PROs di specifici domini non è stato però quantificato sistematicamente. Recentemente è stato pubblicato uno studio per valutare l’associazione tra i PROs al basale (utilizzando il questionario sulla qualità di vita dell’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) e la OS in pazienti con cancro e per quantificare il significato prognostico di vari domini dei PROs attraverso una revisione sistematica e metanalisi di studi clinici randomizzati. Erano eleggibili studi eseguiti in pazienti neoplastici adulti che includevano almeno una misura PROs al basale e riportavano la OS come un risultato. Un totale di 69 studi comprendenti 44.030 pazienti erano inclusi nella revisione sistematica e 31 (44%) di questi presentavano i criteri per la metanalisi.  Un punteggio più elevato dello stato di salute globale e della qualità di vita era associato ad una migliore OS. Tra le scale funzionali, la funzionalità fisica e la funzionalità di ruolo erano associate ad un miglioramento della OS. Al contrario, un carico sintomatologico più elevato, comprendente, nausea e vomito, fatigue e dolore è stato associato ad un maggior rischio di mortalità (27).

In conclusione, questa revisione sistematica e metanalisi ha evidenziato che i PROs offrono un’informazione prognostica indipendente per la sopravvivenza da cancro. Queste caratteristiche supportano l’integrazione della valutazione dei PROs nel processo decisionale clinico e nella stratificazione del rischio in oncologia.
Recentemente è stato pubblicato uno studio randomizzato controllato che ha valutato l’affidabilità tra valutatori del CTCAE, che è bassa nel valutare gli EA sintomatici, con o senza l’accesso ai dati dell’EORTC PROs (28). Erano eleggibili pazienti adulti con ogni diagnosi di cancro sottoposti a chemioterapia, immunoterapia e radioterapia. Lo studio è stato eseguito in 11 ospedali di 10 nazioni.

Un totale di 1067 pazienti sono entrati nello studio. Molti avevano uno status funzionale buono, con   ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) di 0-1 nel gruppo di controllo nel 79% e nel gruppo intervento nel 74%. I tumori più frequenti erano i tumori ematologici (27% nel gruppo di controllo e 26% nel gruppo intervento, carcinoma della mammella, rispettivamente, 23% e 21% e tumori gastrointestinali nel 19% e 18%. L’affidabilità tra valutatori era significativamente più alta nel gruppo intervento, per 13 di 17 EA sintomatici con la differenza statisticamente significativa maggiore nei deficit di memoria, irritabilità, difficoltà a concentrarsi, depressione e ansietà.  Non vi erano differenze significative per il dolore, la diarrea, la fatigue e la neuropatia periferica sensoriale. In conclusione, condividere i PRO con gli investigatori clinici è ora un approccio validato che aumenta l’affidabilità e l’accuratezza affrontando le principali carenze nella segnalazione degli eventi avversi sintomatici negli studi clinici sul cancro. Questo approccio alla progettazione di studi clinici incentrato sul paziente dovrebbe essere considerato al fine di consentire una valutazione completa dell’effetto dei trattamenti sull’esperienza del paziente.

Esempio di uno studio controllato con al centro il paziente

Nel 2016 è stato pubblicato il primo studio controllato che ha utilizzato i PRO-CTCAE (29). Lo studio ha randomizzato 766 pazienti (30% non avevano esperienza con il computer), con carcinoma solido avanzato (tumori ginecologici, genitourinari, carcinomi della mammella e del polmone) che erano sottoposti per la prima volta a chemioterapia ambulatoriale, in due gruppi:

• quelli che riportavano immediatamente i loro sintomi online tramite un questionario (gruppo intervento)
• quelli che ricevevano l’usuale monitoraggio dei sintomi nella pratica clinica (gruppo di controllo). Questi ultimi pazienti discutevano le potenziali tossicità dei trattamenti durante la visita con l’oncologo ed erano incoraggiati a telefonargli tra le visite se insorgevano sintomi.

I pazienti del gruppo intervento invece compilavano settimanalmente un questionario online in cui rispondevano alla presenza o meno e, se presenti, all’intensità (un punteggio da 0 a 5) di 12 sintomi indotti dalla chemioterapia: perdita dell’appetito, dispnea, disuria, fatigue, tosse, vampate di calore, stipsi, diarrea, nausea, vomito, dolore, e neuropatia periferica.

Un infermiere riceveva per e-mail un’alert se il sintomo era severo (≥ 3) o vi era stato un peggioramento di ≥ 2 punti di un sintomo già presente. L’infermiere nel 77% dei casi interveniva immediatamente con consigli pratici.  L’endpoint primario erano le modifiche della qualità della vita a 6 mesi dall’inizio dello studio. L’endpoint secondario includeva gli accessi al pronto soccorso, le ospedalizzazioni e la sopravvivenza dei pazienti.

I pazienti del gruppo intervento si recavano meno frequentemente al pronto soccorso (34% vs 41%), erano meno ospedalizzati (45% vs 49%) e continuavano più a lungo la chemioterapia (8,2 vs 6,3 mesi).  Un iniziale report dello studio ha evidenziato anche come l’uso del questionario online era associato ad una migliore qualità di vita e ad una tolleranza maggiore della chemioterapia. Lo studio ha mostrato infine che l’intervento che permetteva ai pazienti di riportare i loro sintomi in tempo reale, può avere importanti benefici incluso un aumento della sopravvivenza mediana (31,2 versus 26 mesi) rispetto ai pazienti che non usavano il questionario online (30). 

In conclusione, il risultato ottenuto in termini di aumento della sopravvivenza può sembrare modesto ma non lo è soprattutto considerando che è maggiore di quello ottenuto con molte terapie a bersaglio molecolare o immunoterapie per carcinomi metastatici. Il meccanismo d’azione potrebbe essere dovuto al fatto che il trattamento precoce di un sintomo ne previene il rapido peggioramento e che i pazienti del gruppo intervento continuano più a lungo la chemioterapia (8,2 vs 6,3 mesi).

I limiti di questo studio erano:

• lo studio è stato eseguito in un solo centro oncologico e quindi non si conosce la generalizzabilità dei risultati;
• un numero elevato di pazienti (30%) non ha ricevuto una valutazione a 6 mesi;
• l’analisi della sopravvivenza non era prespecificata, sebbene la decisione di condurre questa valutazione è stata presa prima dell’analisi dei dati.

Vi è pertanto la necessità di confermare i risultati in pazienti, ospedali e paesi differenti. Molti altri studi sono stati pubblicati usando i PROs. Qui ne segnaliamo due in particolare (31, 32).Recentemente l’associazione europea degli oncologi medici ESMO (European Society for Medical Oncology) ha prodotto una linea guida in cui raccomanda l’uso dei PROs (33) e numerosi editoriali di studi che hanno utilizzato gli ePRO-CTCAE hanno sottolineato la necessità di superare le barriere dell’implementazione dei ePRO-CTCAE. Qui ne segnaliamo alcuni per chi fosse interessato (34-37).

Valutazione della tossicità da immunoterapia

Gli eventi avversi da immunoterapia possono insorgere in qualsiasi momento: all’inizio, durante o anche dopo la sospensione del trattamento. In genere insorgono entro i primi 4 mesi dopo l’inizio del trattamento. Si distingue una tossicità iniziale, entro 2 mesi (cute, gastrointestinale ed epatica) e una tossicità tardiva, dopo più di 2 mesi (polmonare, endocrina e renale).  La tossicità può insorgere anche dopo la sospensione della immunoterapia (dopo 8 mesi – 1 anno).   

Spesso non è facile distinguere se gli eventi avversi sono dovuti all’immunoterapia o alla progressione di malattia. Più frequentemente gli eventi avversi sono dovuti a progressione. Considerando che pochi pazienti interrompono il trattamento per tossicità, rispetto a quelli che lo fanno per progressione della malattia, ogni nuovo evento avverso dovrebbe indurre l’oncologo a rivalutare la malattia. Solo in presenza di malattia stazionaria o in risposta, l’evento avverso dovrebbe essere attribuito alla immunoterapia.

Lo spettro della tossicità da immunoterapia è vasto e può colpire qualsiasi organo del paziente; questo è caratteristico degli EA immuno-relati (irEAs). Con l’esperienza fatta utilizzando questi farmaci è emerso che la storia naturale può essere separata in decorsi clinici distinti: EA auto-limitanti, miglioramento e peggioramento dell’EA o EA cronico. Inoltre, poichè  più irEAs vengono trattati con corticosteroidi o immunosopppressori, è diventato chiaro che un sottogruppo di irEAs non risponde ai corticosteroidi o peggiora durante la riduzione graduale delle dosi di steroidi (fenomeno talora riferito come irEAs steroide refrattario, steroide resistente e/o steroide dipendente). 

Ciò ha portato alla necessità di una terminologia uniforme correlata alla diagnosi e al trattamento degli irEAs. Un’analisi di 520 termini correlati a irEAs identificati dall’immunoterapia ha evidenziato che circa il 70% non erano inclusi nei CTCAE. La Società di Immunoterapia del Cancro (SITC) ha pertanto organizzato un panel di esperti per standardizzare la terminologia degli irEAs, che la SITC spera venga incorporata nei CTCAE v6.0 (38).

In particolare, sono stati definiti irEAs ri-emergenti quelli che:

• occorrono nello stesso organo e occorrono almeno due volte;
• occorrono dopo che il paziente ha temporaneamente o definitivamente interrotto gli ICI;
• devono risolvere completamente l’irEA mentre non ricevono più ICI, con il riemergere dei sintomi con o senza ripresa degli ICI;
• devono avere una correlazione ben definita con la precedente immunoterapia se occorrono dopo la discontinuazione degli ICI;
• possono insorgere ad ogni tempo dopo la discontinuazione dell’immunoterapia,ma altre cause potenziali dovrebbero essere investigate per eventi occorrenti più di un anno dopo l’ultima dose degli ICI .

Sono stati definiti irEAs cronici quegli eventi che persistono oltre tre mesi dopo la discontinuazione degli ICI. Un irAE è definito come cronico se persiste nel setting di una infiammazione di un organo in corso e richiede un’immunosoppressore in corso (ad esempio una colite, un’artrite). Un irEA è definito come cronico e inattivo se persiste in assenza di una infiammazione in corso nell’organo affetto e non deve richiedere un’immunosoppressore in corso (endocrinopatie e neuropatie selezionate).

Sono stati definiti irEAs a ritardato/esordio tardivo quelli che si manifestano più di tre mesi dopo la discontinuazione degli ICI.

Sono definiti irEAs steroido non responsivi quelli in cui non c’è miglioramento clinico dopo un intervallo di tempo standard in base alle linee guida sulla terapia con steroidi dell’irEA. Steroido- refrattari sono quelli in cui non si ottengono benefici clinici con gli steroidi. Steroido-resistenti quelli in cui si ha qualche beneficio clinico con gli steroidi senza però risoluzione dell’evento.
Sono definiti irEAs pericolosi per la vita quelli (ad esempio, polmoniti, miocarditi, coliti) non responsivi agli steroidi in cui non c’è miglioramento clinico dopo 1-3 giorni di appropriata terapia steroidea.
Sono definiti irEAs non pericolosi per la vita (ad esempio, l’artrite) steroido non responsivi quelli in cui non c’è miglioramento clinico dopo 7-14 giorni di appropriata terapia steroidea.
Sono definiti irEAs steroido-dipendenti quelli in cui c’è qualche miglioramento con l’uso di steroidi secondo linee guida ma una riduzione graduale non è possibile. irEAs cronicamente steroido dipendenti sono quelli che richiedono steroidi per ≥ 12 settimane di terapia.

Infine sono definiti irEAs multistema quelli che occorrono in concomitanza con un altro irEA o durante il trattamento per il primo irEA. È riferito multisistema un irEA che occorre nello stesso o in un differente organo e se occorre nello stesso organo colpisce differenti tessuti (ad esempio tiroiditi e insufficienza surrenalica).
Un vocabolario accettato e condiviso per gli irEAs è essenziale per standardizzare le linee guida e offrire il miglior trattamento ai pazienti. L’applicazione di queste definizioni a futuri studi clinici prospettici potrebbe essere utile per identificare strategie ottimali di trattamento così come la scoperta di biomarcatori potrebbe facilitare l’armonizzazione delle line guida, degli articoli di revisione ed il conseguente consenso sugli irEAs tra gli operatori.

Nella Tabella 3 è riportato il trattamento degli irEAs in base al grado del CTCAE. L’oncologo medico dovrebbe informare adeguatamente il paziente ed i familiari del rischio di tossicità dell’immunoterapia.  Il paziente dovrebbe evitare di trattare i sintomi da solo senza interagire con il medico di famiglia o l’oncologo medico. L’occorrenza o il peggioramento dei nuovi sintomi dovrebbe essere segnalato rapidamente senza ritardi per limitare la durata e la gravità del sintomo. Questo dovrebbe essere ottenuto con l’uso degli ePRO-CTCAE. Infatti, va ricordato che vi è un’importante incidenza di mortalità precoce in pazienti con cancro trattati nella pratica clinica con ICI. In uno studio che aveva l’obiettivo di verificare l’incidenza della mortalità precoce (entro 60 giorni dall’inizio della ICI) ed i fattori che la determinavano, sono stati valutati 7.126 pazienti affetti da melanoma, carcinoma del polmone, vescica, testa-collo e rene sottoposti a immunoterapia. Il 15% moriva entro 60 giorni dall’inizio della terapia. La mortalità precoce più alta era osservata nei tumori della vescica e della testa e del collo (21% ognuno) (39). Il rischio maggiore di morire si aveva in pazienti con precedente ospedalizzazione, ricovero al dipartimento di emergenza, precedente chemioterapia e radioterapia, stadio IV della malattia alla diagnosi, emoglobina bassa, globuli bianchi alti e sintomi maggiori. La mortalità a 30 e 90 giorni era, rispettivamente, 7% e 22% dei pazienti. Non si conoscevano le cause di morte e la linea di terapia effettuata dai pazienti. Una spiegazione possibile dell’elevata incidenza di mortalità precoce è una iniziale tossicità, il ritardo nella risposta alla immunoterapia risultante nella progressione della malattia e la resistenza primaria in pazienti sottoposti a sola immunoterapia.

Tabella 3. Trattamento della tossicità da ICI in base al grado CTCAE

Grado CTCAE	Setting di cura del paziente	Steroidi	Immunosoppressori	ICI e approccio successivo
1	Ambulatorio	Non raccomandati	Non raccomandati	Continua
2	Ambulatorio	Uso topico o sistemico orale 0,5-1 mg /kg/die	Non raccomandati	Sospendi temporaneamente
3	Ospedale	Uso sistemico ev o orale per 3 giorni 1-2 mg/kg/die poi ridotti a 1 mg/kg/ die	Da considerare nei pts con sintomi non risolti dopo 3-5 giorni di steroidi ± specialista d’organo	Sospendi e discuti con pt riassunzione in base al rischio beneficio
4	Ospedale+/-UCI	Uso sistemico ev 1-2 mg/kg/die per  3 giorni ridotti poi a 1mg/kg/ die	Da considerare nei pts con sintomi non risolti dopo 3-5 giorni di steroidi + specialista d’organo	Discontinua ICI permanentemente

UCI = Unità di Cure Intensive

Un’altra possibilità di identificare con più precisione gli irEAs gravi tra pazienti ospedalizzati è rappresentata dall’Intelligenza Artificiale. In uno studio retrospettivo i Large Language Models ( I LLM) sono stati confrontati in termini di sensibilità e di specificità con l’utilizzo dei Codici di Classificazione Internazionale delle Malattie da parte di un team dedicato di medici e di studenti (40, 41).

I LLM dimostravano una significativa superiorità in termini di sensibilità rispetto all’utilizzo di ICD (94,7% versus 68,7%) ed una simile specificità (93,7% versus 92,4%). Di 7.555 ospedalizzazioni per terapia con ICI  2% erano attribuite a ICI-colite, 1,1% a ICI-epatite, 0,7% a ICI-polmonite e 0,8% a ICI-miocardite. La conclusione dello studio era che i LLM sono uno strumento utile per identificare gli irEAs gravi e più performante rispetto agli ICD. 

L’esperienza nel trattamento della tossicità da immunoterapia è scarsa e, dato che può interessare ogni organo, gli oncologi non hanno le competenze necessarie se non per trattare tossicità di grado 1 (ad esempio, rash e ipotiroidismo asintomatico). La collaborazione con gli specialisti d’organo è pertanto essenziale: per l’oncologo medico per imparare il trattamento più corretto della tossicità da immunoterapia e per lo specialista d’organo per accrescere le proprie conoscenze su queste tossicità. Pertanto per molte tossicità, specie di grado > 1, l’esperienza dello specialista d’organo diventa necessaria per un adeguato trattamento e monitoraggio nel tempo dell’evento avverso. Ne discende la necessità di forme organizzative trasversali che permettano il realizzarsi di questa collaborazione. 

Come modello organizzativo è necessario creare un team aziendale di specialisti di organo dedicati al trattamento della tossicità da immunoterapia, laddove siano presenti tutti gli attori potenzialmente coinvolti nel trattare gli EA (dermatologo, gastroenterologo, endocrinologo, pneumologo, epatologo, radiologo, ma anche, neurologo, nefrologo, reumatologo, cardiologo, oculista, etc.). Tale team dovrebbe avere le necessarie competenze e capacità organizzative che permettano l’espletamento delle procedure diagnostiche e terapeutiche previste per la specifica tossicità. Inoltre è altrettanto necessario creare un team interaziendale per coinvolgere anche gli oncologi e gli specialisti d’organo del territorio. Le attività del team potrebbero essere svolte attraverso l’utilizzo delle risorse della telemedicina o anche del sistema di videoconferenze per favorire l’integrazione culturale ed operativa tra i vari servizi della Regione. In ambedue i casi l’oncologo medico ne dovrebbe coordinare l’attività sulla base della prevalente rilevanza dello specifico ruolo professionale nel corso della malattia del singolo paziente.

L’operatività di un team dovrebbe essere caratterizzata da:

• discussione dei casi clinici,
• stesura di linee guida locali per il trattamento degli irAEs,
• individuazione del percorso diagnostico-terapeutico migliore,
• aggiornamento della letteratura,
• elaborazione e/o partecipazione a progetti di ricerca.

Conclusioni

Riportare correttamente gli EA di un studio clinico randomizzato garantisce la sicurezza dei pazienti e la comprensione del profilo di tossicità del nuovo farmaco utile per valutarne il rapporto beneficio-rischio. La tossicità viene generalmente valutata con i CTCAE che determinano solo la frequenza e l’intensità degli EA. Oggi per meglio definire la tollerabilità dei trattamenti sono necessarie informazioni aggiuntive includenti il tempo di inizio degli EA, la loro durata, la traiettoria del grado di tossicità nel tempo. Infatti, la persistenza e la ricorrenza degli EA aumentano il peso del trattamento riducendone la tollerabilità.

Inoltre, è necessario includere sempre anche gli EA di basso grado. Questo perché nei pazienti sottoposti a terapie a bersaglio molecolare per via orale gli EA sono più frequentemente di grado lieve-moderato che di alto grado e considerando, ad esempio, che una diarrea di grado 3 della durata di un giorno impatta la qualità di vita meno della diarrea di grado 1 e 2 della durata di qualche settimana, queste terapie assunte giornalmente a casa dal paziente senza una diretta supervisione del medico, talora peggiorano la qualità di vita dei pazienti se continuate per lungo tempo fino all’interruzione del trattamento. 
 La tossicità valutata con il CTCAE permette di identificare gli EA di laboratorio e quelli che si osservano e si misurano clinicamente ma non i sintomi soggettivi del paziente (10% circa degli EA della terapia antitumorale). Infatti, numerosi studi hanno evidenziato che per varie ragioni i medici e gli infermieri sottostimano (50% circa) questi EA rispetto a quanto riferito dai pazienti. Da questo punto di vista i PRO-CTCAE, cioè una libreria di 78 tossicità, con fino a 3 domande al paziente per tossicità (frequenza, intensità ed interferenza con la vita quotidiana) che sono riportati direttamente dal paziente senza il filtro di un clinico rappresentano un progresso reale per la segnalazione corretta degli EA.

Da tutto ciò è stato suggerito l’uso dei PROs per valutare la tossicità del trattamento nella pratica clinica così come nella ricerca. Sebbene esistessero linee guida su come includere i PROs nei protocolli di ricerca, come riportarli nelle pubblicazioni scientifiche e come crearne rappresentazioni grafiche, solo recentemente sono state pubblicate linee guida che forniscono informazioni su standard metodologici concordati per il disegno, l’analisi, l’interpretazione dei dati PROs che sarebbero accettabili per vari decision makers.
Infine, gli ePRO-CTCAE, compilati online, rappresentano un utile strumento per segnalare più rapidamente l’EA grave, che un infermiere, adeguatamente formato, suggerirà come affrontare. Questo è molto importante specie se parliamo di tossicità da immunoterapia che può portare a morte precoce (entro 60 giorni) il 15% circa dei pazienti trattati. Vari studi hanno documentato che gli ePRO-CTCAE riducono il ricorso al Pronto Soccorso e le ospedalizzazioni, migliorano il controllo dei sintomi e della qualità di vita e talora aumentano anche la OS.

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