n. 2 – 2026 Ultima pubblicazione

Nuovi antibiotici: alimentare la “pipeline” o trovare nuovi percorsi?

Pubblicato a Giugno 2026

Introduzione

La resistenza agli antibiotici rappresenta una delle principali minacce per la salute globale. Si stima che, a livello mondiale, la mortalità dovuta a infezioni causate da patogeni resistenti superi 1.000.000 di decessi all’anno, e si prevede che questo numero sia destinato a crescere progressivamente fino al 2050 se non verranno prese misure per contenerle (1).
L’entità dell’esposizione agli antibiotici in ambito umano e veterinario costituisce la principale pressione selettiva per lo sviluppo della resistenza. Ad amplificare il problema contribuisce la rapida  diffusione dei  molteplici determinanti di resistenza tra ceppi e specie batteriche diverse favorita da elementi genetici mobili quali i plasmidi (2,3).
Contrastare la resistenza antibiotica è un compito che richiede una strategia “One-Health”, la quale prevede interventi coordinati e multisettoriali in ambito umano, veterinario e ambientale (4). In Italia, la presa d’atto di questa situazione ha condotto, nel 2017, all’approvazione del primo Piano Nazionale di Contrasto all’Antimicrobico-Resistenza (PNCAR) 2017-2022 e al successivo, e vigente, secondo PNCAR 2022-2026 (5). Riferendosi più specificatamente all’ambito umano, la strategia di contrasto alle resistenze, oggi, si appoggia principalmente su:

•          adozione di programmi di uso prudente e appropriato degli antimicrobici (antimicrobial stewardship);

•          attività di sorveglianza e controllo rinforzato delle infezioni (in particolare quelle correlate all’assistenza);

•          implementazione di sistemi di monitoraggio efficaci (es. consumo di antibiotici e antimicrobico-resistenza);

•          test diagnostici rapidi per ridurre la prescrizione empirica degli antibiotici allo scopo di ridurre l’inappropriatezza d’uso.

Va comunque sottolineato che, nell’attuale difficile situazione, nonostante l’importanza della messa in atto di  queste strategie, è altrettanto cruciale disporre di metodi di cura più efficaci. Questi sono rappresentati da nuovi antibiotici e/o nuovi approcci terapeutici, eventualmente associati all’utilizzo di agenti quali vaccini e immunoterapie.

Le criticità della linea di sviluppo degli antibiotici

Attualmente, le aziende farmaceutiche continuano a rappresentare la principale fonte mondiale di ricerca e produzione degli antibiotici. Purtroppo, la linea di sviluppo (pipeline) di questi farmaci rimane a tutt’oggi inadeguata. Le analisi di settore descrivono un vero e proprio fallimento del mercato degli antimicrobici, una situazione stagnante che scoraggia gli investimenti privati in questo campo poiché ritenuti non remunerativi .
Questo scenario è il risultato di una serie di fattori concomitanti (6-10):

•          Regole di utilizzo e ritorno economico. Allo scopo di preservarne l’efficacia nel tempo, gli antibiotici rappresentano una classe di farmaci sottoposta a stringenti regole di cauto utilizzo. Se da un lato questa è un’ottima pratica dal punto di vista della sanità pubblica, sul versante commerciale ciò indebolisce il tradizionale modello di “business” basato sui volumi di vendita, riducendo le speranze di ritorno economico sull’investimento. Questa è la ragione per cui, ormai da anni, le grandi aziende farmaceutiche investono poco nella ricerca di nuove molecole in questa classe di farmaci. Nel 2021, solo 2 delle 38 aziende che avevano antimicrobici in fase di sviluppo clinico rientravano tra le prime 50 multinazionali farmaceutiche per fatturato.

•          Dimensioni aziendali e sostenibilità. La maggior parte delle imprese coinvolte nello sviluppo di nuovi antibiotici è di medie e piccole dimensioni e, spesso, non è in grado di sostenere i costi e i rischi di trial clinici globali. Il risultato è che molte molecole promettenti, sviluppate da piccole aziende, vanno perdute a causa del fallimento economico dei produttori, che avviene prima o subito dopo l’approvazione del farmaco.

•          Frammentazione geopolitica ed epidemiologica. A complicare la questione interviene la notevole variazione geopolitica e socio-economica dei tassi di resistenza, in quanto i meccanismi e le percentuali di resistenza variano enormemente tra i diversi Paesi, regioni e contesti ambientali. Ne consegue che il successo clinico di un nuovo antibiotico può variare in modo sostanziale da un’area geografica all’altra. L’esistenza di questa frammentazione contribuisce ulteriormente a ridurre il valore sociale globale delle nuove molecole, rendendone difficile la sostenibilità economica dello sviluppo e, spesso, limitando l’accesso a terapie salvavita proprio nei Paesi a basso e medio reddito, storicamente i più colpiti dall’Antimicrobico Resistenza.

•          Fragilità della ricerca pre-clinica. In particolare, nell’ambito della ricerca pre-clinica, l’intero ecosistema produttivo riguardante gli antibiotici è caratterizzato da un quadro di estrema fragilità strutturale. In questo ambito è da segnalare nuovamente il coinvolgimento di un’alta percentuale di imprese di piccole e medie dimensioni (fino all’81% del totale, la cui metà è localizzata nel Nord America). Questo comporta che quasi l’intero settore operante nella ricerca pre-clinica di nuovi antibiotici poggia su aziende piccolissime, dipendenti in modo quasi esclusivo da sovvenzioni pubbliche o filantropiche (es. CARB-X, JPIAMR). Queste stesse imprese, in caso di esaurimento dei fondi o di fallimento di un singolo progetto, sono le prime destinate a chiudere, interrompendo il ciclo di sviluppo dei farmaci e disperdendo così brevetti e capitale umano.

Purtroppo, i tentativi di rilanciare la linea di produzione mondiale attraverso incentivi finanziari alle aziende private non hanno funzionato a sufficienza. Il risultato è che i grandi colossi farmaceutici, ancora oggi, preferiscono investire in settori di ricerca più redditizi.
In questo panorama, per salvaguardare la linea di sviluppo mondiale, è stata proposta come soluzione una rifondazione del sistema produttivo. L’idea è quella di ricorrere a un nuovo tipo di infrastruttura (pubblica?) costituita da una rete di istituti mondiali, il cui compito principale sia quello di prendere in carico i composti più promettenti (sia di origine pubblica che privata) e gestirli in modo sostenibile attraverso tutte le fasi dei trial clinici fino all’autorizzazione ed immissione in commercio. Questo nuovo paradigma dovrebbe poi garantire che il sistema produttivo e distributivo degli stessi antibiotici sia fondato su modelli economici sganciati dai soli volumi di vendita (8).

I nuovi antibiotici già entrati nel mercato: un’innovazione solo apparente?

Recenti rapporti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), tra cui l’aggiornamento sulla pipeline clinica e pre-clinica del 2025 (12), offrono un quadro chiaro ma preoccupante dello stato di sviluppo dei nuovi antimicrobici a livello mondiale. Sebbene vi siano numerosi candidati in fase di sperimentazione (di cui alcuni già presenti nel mercato), l’innovazione reale scarseggia.
I report dell’OMS introducono precisi criteri per giudicare l’innovatività di un nuovo antibiotico  (nuova classe chimica, nuovo target molecolare, nuovo meccanismo d’azione, assenza di resistenza crociata) oltre che la priorità di impegno della ricerca nella identificazione  di nuove terapie in base al grado di criticità clinica dei singoli patogeni (13). Secondo questi standard, è possibile mappare e dividere i farmaci approvati dall’EMA (European Medicines Agency) negli ultimi 15 anni in due categorie nette: le pseudo-novità (innovazioni incrementali) e le vere novità (innovazioni radicali).

Le “Pseudo-Novità”: Innovazioni Incrementali e Vulnerabilità di Classe

La maggior parte degli antibiotici registrati dall’EMA negli ultimi 15 anni non introduce nuovi meccanismi d’azione, ma ottimizza classi chimiche preesistenti al fine di aggirare temporaneamente specifici enzimi di resistenza. L’OMS classifica queste molecole come prive di reale innovazione strutturale poiché i batteri possiedono già i network genetici per sviluppare rapidamente una resistenza crociata (cross-resistance).

a)         Nuove Combinazioni beta-lattamico/Inibitore delle beta-lattamasi (BLI)

•          Ceftazidime/Avibactam, Ceftolozane/Tazobactam, Meropenem/Vaborbactam, Imipenem-Cilastatina/Relebactam.

Abbinano una penicillina, una cefalosporina o un carbapenemico a un inibitore di nuova generazione (spesso non-\beta-lattamico, come i boronati o i diazabicioottani) capace di proteggere l’anello beta-lattamico dall’idrolisi enzimatica.
Sono diretti contro il gruppo di patogeni classificati a priorità Critica per l’OMS, in particolare  le Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi (CRE) e le cefalosporine di terza generazione (3GCRE).
Nonostante l’elevata utilità clinica iniziale, questi farmaci non modificano il target d’azione finale (le PBP- Penicillin Binding Proteins batteriche). Inoltre, esibiscono un vuoto biologico drammatico: sono totalmente inefficaci contro i ceppi resistenti produttori di Metallo-beta-lattamasi (MBL, come NDM e VIM), che rimangono la sfida terapeutica principale per le CRE a priorità critica. Resistenze a Ceftazidime/Avibactam mediate da mutazioni puntiformi della carbapenemasi KPC sono già emerse a pochi anni dalla loro registrazione.

b)         Nuove Generazioni di Classi Storiche (Glicilcicline, Fluorochinoloni, Aminoglicosidi)

•          Eravaciclina, Omadaciclina, Delafloxacina, Plazomicina.

Rappresentano modifiche chimiche strutturali sulle catene laterali di classi antibiotiche consolidate. Ad esempio, la plazomicina è un aminoglicoside ingegnerizzato per resistere agli enzimi modificanti gli aminoglicosidi (AME); l’eravaciclina è una fluorociclina sintetica che elude le pompe di efflusso delle tetracicline. Secondo le priorità dell’OMS questi antibiotici coprono un ampio spettro di patogeni che spazia dal gruppo Critico a cui appartiene Acinebacter baumannii al gruppo ad Alta Priorità che annovera lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA).
Purtroppo, i target intracellulari di questi antibiotici rimangono identici ai loro predecessori (la subunità ribosomiale 30S per plazomicina ed eravaciclina; la DNA girasi/topoisomerasi IV per la delafloxacina). Per tale ragione l’OMS penalizza queste molecole nei punteggi di pipeline poiché la barriera genetica richiesta ai batteri per neutralizzarle è minima ed ampiamente condivisa nei determinanti di resistenza ambientali.

Le “Vere Novità”: Innovazione Radicale e Nuovi Target Molecolari

Le “vere novità” riconosciute dall’OMS sono molecole di rottura biologica che agiscono sui patogeni  attraverso meccanismi d’azione inediti, azzerando il rischio di resistenza crociata immediata. Negli ultimi 15 anni, le approvazioni EMA in questa categoria sono state drammaticamente esigue, concentrandosi quasi esclusivamente nel comparto dei micobatteri.

a)         Siderofori beta-lattamici: Il meccanismo a “Cavallo di Troia”

•          Cefiderocol

È una cefalosporina coniugata a un gruppo chimico sideroforo. Per attraversare la membrana cellulare del batterio invece di affidarsi alla diffusione passiva attraverso le porine (spesso perse o mutate nei batteri resistenti), il cefiderocol si lega al ferro extracellulare. Il complesso viene così trasportato attivamente all’interno dello spazio periplasmatico dai sistemi di captazione del ferro del batterio stesso. È l’unica vera innovazione recente in commercio diretta contro l’intero gruppo a priorità Critica, mostrando un’eccezionale stabilità contro tutte le classi di carbapenemasi, incluse le MBL di Classe B e le OXA di Classe D di Acinetobacter baumannii (CRAB). È una “Vera Novità” perché, sebbene il core battericida finale rimanga beta-lattamico, il meccanismo di penetrazione cellulare attiva e l’elusione sistematica delle pompe di efflusso e della perdita di porine rappresentano un’innovazione concettuale assoluta, priva di sovrapposizioni con l’armamentario antibiotico precedente.

b)         La Rivoluzione dei Farmaci Anti-Tubercolari per la RR-TB

Il settore in cui è stato espresso, negli ultimi anni, il massimo di innovatività  è quello rivolto al trattamento delle infezioni da  Mycobacterium tuberculosis resistente alla rifampicina (RR-TB), patogeno reinserito a pieno titolo nel gruppo a priorità Critica della classificazione OMS 2024.
Tra i farmaci innovativi autorizzati da  EMA sono da segnalare:

•          le Diariochinoline (Bedaquilina): Una nuova classe chimica caratterizzata da un target interamente inedito. Agiscono inibendo selettivamente la pompa protonica dell’ATP sintetasi micobatterica, privando il batterio della capacità di generare energia e determinandone la morte cellulare.

•          i Nitroimidazoli (Pretomanid e Delamanid): agiscono come profarmaci che, una volta attivati dal metabolismo interno del micobatterio, esplicano un duplice meccanismo d’azione: bloccano la sintesi dell’acido micolico (componente essenziale della parete cellulare) durante la replicazione attiva e provocano un avvelenamento da ossido nitrico intracellulare, uccidendo i batteri in fase anaerobica quiescente.

In conclusione, la rapida disamina delle caratteristiche degli  antibiotici più recentemente introdotti nel mercato europeo effettuata utilizzando  i criteri recentemente espressi dall’OMS (Tabella 1) rivela come la  stragrande maggioranza delle nuove molecole è rappresentata da versioni modificate di classi chimiche già ampiamente utilizzate nel passato. Le modifiche strutturali introdotte tendono sostanzialmente ad eludere i meccanismi di resistenza che i batteri hanno già sviluppato contro le vecchie generazioni di antibiotici. È evidente che questi cosiddetti nuovi antibiotici possono essere utili nell’immediato per trattare alcuni patogeni multiresistenti, ma rimangono composti intrinsecamente vulnerabili alla resistenza crociata. Ed infatti, la loro struttura chimica di base è nota al mondo batterico ed i patogeni impiegano pochissimo tempo ad adattarsi e a neutralizzare anche questi nuovi derivati. Invece, la vera novità di una nuova molecola risiede nella sua capacità di superare le resistenze pre-esistenti. Questa caratteristica risulta essere strettamente legata al grado di innovazione strutturale della stessa molecola che si traduce, da un lato, nell’ottimizzazione di scheletri molecolari (scaffolds) già noti (p.e. Cefaclor) o, dall’altro, nella sintesi di classi chimiche del tutto inedite, propedeutiche all’individuazione di nuove strategie d’attacco biochimico (p.e. Diariochinoline e i Nitroimidazoli) dei batteri (11).

Tabella 1. Analisi strutturale dei principali antimicrobici approvati dall’EMA negli ultimi 15 anni, valutati secondo i criteri  di innovatività del report WHO 2024.

Farmaco / Combinazione	Classe Chimica di Appartenenza	Target Molecolare / Meccanismo d’Azione	Gruppo di Priorità WHO 2024 Correlato	Classificazione WHO 2024 (Innovazione vs Pseudo-novità)
Ceftazidime/Avibactam	Cefalosporina + Diazabicioottano	Inibizione delle PBP / Protezione da beta-lattamasi di Classe A/C/D	CRITICA (Enterobacterales CRE / 3GCRE)	PSEUDO-NOVITÀ (Target tradizionale, vulnerabile alle MBL)
Meropenem/Vaborbactam	Carbapenemico + Inibitore beta-lattamico (Acido Boronico)	Inibizione delle PBP / Inibizione selettiva delle serina-carbapenemasi	CRITICA (Enterobacterales CRE)	PSEUDO-NOVITÀ (Modifica incrementale, inattivo su MBL)
Imipenem/Cilastatina/Relebactam	Carbapenemico + Inibitore beta-lattamico (Diazabicioottano)	Legame alle PBP / Protezione da beta-lattamasi Classe A (KPC) e Classe C (AmpC). La cilastatina previene la degradazione renale.	CRITICA (Enterobacterales CRE / P. aeruginosa CRPA)	PSEUDO-NOVITÀ (Ottimizzazione di classe; non supera le MBL di Classe B e le OXA diA. baumannii)
Eravaciclina	Fluorociclina (Nuova generazione delle Tetracicline)	Subunità ribosomiale 30S / Inibizione della sintesi proteica batterica. Strutturata specificamente per eludere le pompe di efflusso comuni e i meccanismi di protezione ribosomiale che inattivano le tetracicline classiche.	CRITICA / ALTA (Acinetobacter baumannii CRAB, Enterobacterales CRE/3GCRE, MRSA).	PSEUDO-NOVITÀ (Rappresenta una modifica sintetica incrementale di una classe storica. Pur mantenendo un’ottima attività in vitro contro ceppi multiresistenti, condivide lo stesso target biologico fondamentale del legame ribosomiale).
Plazomicina *	Aminoglicoside di nuova generazione	Subunità ribosomiale 30S / Inibizione sintesi proteica (elude AME)	CRITICA / ALTA (Enterobacterales / MRSA)	PSEUDO-NOVITÀ (Target e classe biologica preesistenti)
Cefiderocol	Cefalosporina Siderofora	Legame al ferro / Trasporto attivo periplasmatico (“Cavallo di Troia”)	CRITICA (A. baumannii, P. aeruginosa, CRE)	REALE INNOVAZIONE (Meccanismo di penetrazione cellulare inedito)
Bedaquilina	Diariochinolina	Inibizione della subunità c dell’ATP sintasi micobatterica	CRITICA (Mycobacterium tuberculosis RR-TB)	REALE INNOVAZIONE (Nuova classe, nuovo target energetico)
Pretomanid	Nitroimidazolo	Blocco acido micolico / Rilascio di radicali reattivi dell’azoto (NO)	CRITICA (Mycobacterium tuberculosis RR-TB)	REALE INNOVAZIONE (Nuova classe, meccanismo d’azione duplice)
3GCRE: Third-Generation Cephalosporin-Resistant Enterobacterales;  AME : Antibiotic-Modifying Enzymes;  CRAB : Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii;   CRE :   Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae; MRSA  : Methicillin Resistant Staphylococci; RR-TB : Rifampicin-Resistant Tuberculosis;   *Approvazione EMA: Incompleta / Ritirata. Il farmaco ha ricevuto parere positivo dal CHMP dell’EMA nel giugno 2020, ma la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è stata successivamente ritirata dall’azienda produttrice per ragioni commerciali e di ristrutturazione aziendale (fallimento della casa madre Achaogen). Approvazione AIFA: Non approvato/Non rimborsato in Italia per via del mancato completamento dell’iter europeo. Rimane accessibile solo tramite canali eccezionali (es. importazione o uso compassionevole ex DM 7 settembre 2017) in casi selezionati.

Le nuove linee di sviluppo clinico e pre-clinico 

Come delineato nel recente rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), a livello mondiale, al febbraio 2025, sono stati censiti 232 programmi di sviluppo pre-clinico di antibiotici che mirano ai patogeni considerati prioritari dalla stessa OMS (12) per quanto riguarda le caratteristiche di resistenza. La maggior parte dei programmi di ricerca si concentra su piccole molecole ad azione diretta, mentre una quota significativa, pari al 39,7% , è rappresentata da programmi che coinvolgono agenti non tradizionali (p.e.  batteriofagi, inibitori della virulenza, agenti immunomodulatori e potenziatori). Si osserva che il 32,3% degli agenti punta a un singolo patogeno, un dato che riflette un orientamento sempre più rivolto a trattamenti di precisione. Il rapporto OMS evidenzia che la sfida dell’innovazione rimane tuttavia ancora un problema centrale e solo parzialmente risolto. Tra i 27 nuovi agenti antimicrobici tradizionali attivi contro i patogeni prioritari batterici, solo il 19% mostra assenza di cross-resistenza nota ed è considerato potenzialmente innovativo secondo i criteri OMS. Per molti altri agenti (37%), i dati pubblicati sono insufficienti per una valutazione definitiva, sebbene alcuni soddisfino criteri surrogati di innovazione. Su tutto, un punto da evidenziare è la persistenza di uno squilibrio nella disponibilità di opzioni farmacologiche per la popolazione pediatrica. Infatti, molti dei prodotti in avanzata fase di studio  non dispongono di piani di sviluppo in pediatria con una limitazione di  opzioni terapeutiche per la popolazione infantile.

Nuovi composti e classi chimiche

Diversi sono gli antibiotici che sono in fase di sviluppo ed  appartengono a nuove classi e/o sono caratterizzati da target inediti e/o meccanismi di azione innovativi.

Di seguito sono descritti alcuni casi esemplificativi (14-21).

a)         Nuovi Inibitori delle β-lattamasi di tipo DBO (Diazabicyclooctane)

In questo gruppo risulta in fase avanzato di  sviluppo l’associazione Cefepime + Zidebactam (WCK 5222). Si tratta di un’altra associazione di un beta-lattamico e di una betalattamasi tuttavia, rispetto al suo analogo Relebactam, il Zidebactam, oltre alle β-lattamasi, è  capace di inibire la PBP2 il che  conferisce un meccanismo d’azione duale (effetto “enhancer”) potenziante l’attività del partner cefepime. Questa nuova proprietà è oggetto di studi clinici mirati a dimostrare benefici significativi contro patogeni complessi come Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa MDR.

b)         Inibitori delle topoisomerasi di nuova classe

Dopo decenni di dominio dei fluorochinoloni, la pipeline preclinica sta riscoprendo il target delle topoisomerasi (DNA girasi e topoisomerasi IV) con approcci radicalmente diversi.

•          Spiropyrimidinetrioni (es. Zoliflodacin): Questa classe rappresenta un salto tecnologico grazie al legame con un sito della DNA girasi distinto da quello dei chinoloni. Questo permette al farmaco di mantenere un’attività potente contro ceppi di N. gonorrhoeae già resistenti ai trattamenti tradizionali, segnando un punto di svolta nella lotta contro la gonorrea multiresistente.

•          Triazaacenaphthyleni (es. Gepotidacin): Altro inibitore di nuova classe che agisce su entrambi i tipi di topoisomerasi IIA, evitando il fenomeno della fototossicità e degli effetti collaterali muscolo-tendinei tipici dei fluorochinoloni, rendendolo una promettente alternativa per le infezioni del tratto urinario e le uretriti.

c)         Inibitori del metabolismo e della sintesi cellulare

Queste molecole interferiscono con processi vitali per l’integrità batterica, spesso con una specificità nei confronti del batterio bersaglio capace di limitarne  l’impatto sul microbioma.

•          Inibitori della FabI (es. Afabicin): gli inibitori della enoil-ACP reduttasi (FabI) rappresentano un approccio terapeutico altamente selettivo per Staphylococcus aureus. Afabicin è un esempio di “pro-farmaco” che inibisce la sintesi degli acidi grassi necessari per formare e mantenere integra la membrana cellulare. Ha una potente azione battericida selettiva risparmiando gran parte del microbiota intestinale, un fattore chiave per ridurre la suscettibilità a infezioni opportunistiche.

•          Inibitori della sintesi LPS (es. Zosurabalpin): una delle scoperte più recenti e promettenti è quella rappresentata dai macrocicli peptidici che bloccano il trasporto dei lipopolisaccaridi (LPS) alla membrana esterna. Agendo contro Acinetobacter baumannii (CRAB), zosurabalpin rappresenta un approccio pionieristico contro uno dei patogeni Gram-negativi più ostinati.

•          TXA709 (FtsZ inhibitor): agisce inibendo l’assemblaggio della proteina FtsZ, necessaria per la formazione del divisoma (il complesso che permette la divisione cellulare batterica). La sua inibizione porta alla distruzione fisica della cellula batterica.

d)         Antibiotici Ibridi e antibiotici agganciati ad “impalcature” molecolari naturali

Tra le nuove linee di sviluppo è stata anche esplorata la sinergia tra molecole per massimizzare l’efficacia antibatterica in presenza di resistenze multifattoriali. Si tratta di singole molecole ibride ottenute legando in modo covalente i farmacofori di due classi distinte di antibiotici.  Un esempio è l’ibrido Rifaquizinone (TNP-2092) un composto coniugato rifamicina-chinolone che è progettato per legarsi contemporaneamente a tre bersagli enzimatici vitali per il batterio:

• Inibizione della RNA Polimerasi (Porzione Rifamicina)
• Inibizione della DNA Girasi (Porzione Chinolone)
• Inibizione della Topoisomerasi IV (Porzione Chinolone)    

Il farmaco è efficace contro ceppi di Stafilococcus MRSA.
Altro filone di ricerca è quello che sfrutta “impalcature” basate su strutture molecolari naturali (p.e. catecolo) a cui agganciare gli antibiotici in modo da camuffarli da nutrienti permettendone l’ingresso all’interno della cellula batterica (effetto cavallo di troia). Tra questi farmaci, abbiamo già citato il Cefiderocol un complesso sideroforo-cefalosporina. Quest’ultimo antibiotico già in commercio apre la strada verso la progettazione di nuovi coniugati che sfruttano il sistema di trasporto del ferro per penetrare le membrane impermeabili dei Gram-negativi, dimostrando un’eccezionale stabilità contro le carbapenemasi.

Gli agenti antibatterici non tradizionali (22-25)

Di fronte a una pipeline esigua riguardante gli antibiotici molecolari classici, la comunità scientifica sta attuando un radicale cambio di paradigma. L’obiettivo si sta spostando dalla ricerca di molecole capaci unicamente di uccidere direttamente il batterio (agendo su parete, sintesi proteica o DNA) verso strategie volte a disarmare il patogeno, aggirarlo o colpirlo con precisione chirurgica, riducendo così la massiccia pressione selettiva che accelera l’insorgenza delle resistenze.
L’evoluzione della biologia sintetica e delle terapie biologiche avanzate ha aperto la strada a opzioni terapeutiche mirate che superano i limiti degli antibiotici convenzionali.

a)         Terapia Fagica ed Endolisine (26-27): I batteriofagi, virus che infettano esclusivamente i batteri, se ingegnerizzati consentono l’eliminazione mirata dei patogeni senza alterare il microbioma protettivo sano dell’ospite. Le endolisine utilizzate normalmente dai fagi per rompere la parete batterica dall’interno, possono essere prodotte in laboratorio grazie all’ingegneria genetica e possono essere utilizzate per causare la lisi immediata del batterio (specialmente nei Gram-positivi) agendo dall’esterno, eliminando i rischi biologici legati all’uso di un virus vivo. Tuttavia, per una applicazione clinica permangono sfide cliniche legate alla azione di rapida neutralizzazione delle endolisine operata da parte del sistema immunitario dell’ospite ed alla stessa instabilità dei fagi vivi.

b)         Strategie Anti-virulenza e Blocco dei Biofilm (28,29): Invece di uccidere direttamente il batterio, possono essere utilizzate strategie alternative tese a ridurre la virulenza degli stessi patogeni inibendo le tossine, la formazione di biofilm o il quorum sensing (la comunicazione chimica tra batteri). Bloccando il quorum sensing, i batteri rimangono isolati dal loro ambiente e non riescono a coordinare il rilascio di tossine o la produzione di biofilm protettivi, agenti che possono rendere i patogeni fino a 1000 volte più resistenti agli antibiotici. Enzimi distruttori sintetici possono degradare la matrice extracellulare del biofilm, lasciando i batteri esposti e sensibili all’azione del sistema immunitario o a dosi minime di antibiotici tradizionali.

c)         Sistemi CRISPR-Cas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats- CRISPR-associated proteins) (30). I sistemi CRISPR-Cas, descritti spesso come “forbici molecolari”, sono in realtà il frutto di un sofisticato sistema immunitario adattativo che i batteri hanno evoluto nel corso di milioni di anni per difendersi dai batteriofagi. Quando un batterio viene attaccato da un virus copia un frammento del DNA virale e lo inserisce nel proprio genoma (nella sezione CRISPR, una sorta di “bacheca dei ricercati”). Se lo stesso virus attacca di nuovo il batterio, questo produce un filamento di RNA guida che riconosce il DNA del virus e attiva una proteina (la nucleasi Cas), che taglia e distrugge il genoma virale. Utilizzati come antimicrobici programmabili veicolati da vettori (come fagi modificati detti phagemids), i sistemi CRISPR possono riconoscere e tagliare specificamente i geni plasmidici che conferiscono la resistenza o possono distruggere direttamente il DNA del patogeno. La precisione è assoluta a livello di sequenza genica, ma la principale sfida risiede nella difficoltà di veicolare il sistema in vivo all’interno di tutti i batteri bersaglio.

d)         Peptidi Antimicrobici (AMPs) e Anticorpi Monoclonali (mAbs) (31,32). I Peptidi Antimicrobici (AMPs), noti anche come “difensine” o “antibiotici naturali”, sono piccole catene di amminoacidi che costituiscono la prima linea di difesa immunitaria (immunità innata) in quasi tutti gli organismi viventi. A differenza degli antibiotici tradizionali, che spesso mirano a bloccare funzioni interne del batterio (come la sintesi delle proteine o del DNA), gli AMPs agiscono con un meccanismo prevalentemente fisico e meccanico, distruggendo la membrana cellulare del patogeno. Gli AMPs possono essere prodotti in laboratorio e sono capaci di provocare la distruzione fisica della membrana citoplasmatica batterica con un’azione rapida ed uno spettro ampio anche contro ceppi multi-resistenti (MDR). Purtroppo per la loro utilizzazione clinica come antibatterici bisogna ancora superare problemi legati alla loro tossicità sistemica ed alla loro labilità a causa della rapida degradazione proteasica. Relativamente all’uso degli mAbs nel trattamento di infezioni batteriche, in effetti non possono sostituire gli antibiotici nelle infezioni acute sistemiche ma possono essere ideali per la profilassi contro infezioni nosocomiali croniche (es. da Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus) in pazienti ad alto rischio neutralizzando fattori di virulenza o facilitando la fagocitosi e sempre senza influenzare negativamente il microbioma.

e)         Il Riposizionamento di Farmaci Non Antibiotici (Drug Repurposing): In ultimo, anche Identificare proprietà antibatteriche intrinseche o capacità coadiuvanti in farmaci già approvati per altre indicazioni cliniche può offrire un approccio rapido ed economicamente vantaggioso al trattamento delle infezioni da batteri multiresistenti. Il recupero a scopi anti-infettivi di molecole non antibiotiche si basa sulla loro capacità di colpire i patogeni e superare le resistenze attraverso vie biochimiche alternative e complementari a quelle usate tipicamente dagli antibiotici categorizzabili in base a diversi meccanismi di azione (vedi Tabella 2).

Tabella 2. Recupero a scopi anti-infettivi di molecole non antibiotiche:

Rapporto Classe Farmacologica Meccanismo Antimicrobico sottostante.

Classe di farmaci Non Antibiotici	Meccanismo Antimicrobico Principale / Sinergico
Antipsicotici (es. Tioridazina, Clorpromazina)	Inibizione pompe di efflusso; induzione di ROS e danno al DNA; alterazione dell’omeostasi del ferro batterico.
Antidepressivi SSRI (es. Sertraline, Fluoxetine)	Permeabilizzazione di membrana; inibizione pompe di efflusso; incremento dell’uccisione macrofagica.
Calcio-Antagonisti (es. Verapamil, Amlodipina)	Deplezione dell’energetica di membrana; inibizione pompe (NorA). L’amlodipina inibisce direttamente le beta-lattamasi in vitro.
Statine (es. Simvastatina, Rosuvastatina)	Disassemblaggio dei microdomini funzionali di membrana (FMM). Inibizione della via del mevalonato e indebolimento della parete.
FANS (es. Ibuprofene, Diclofenac, Celecoxib)	Inibizione della subunità beta-clamp della DNA polimerasi III. Soppressione di biofilm; immunomodulazione host-directed via SIRT1.

Diverse sono le classi di farmaci implicate e tra queste le  fenotiazine, i calcio-antagonisti, le statine, gli antiinfiammatori non steroidei. Tuttavia, va sottolineato che la concreta applicazione terapeutica di queste molecole è tuttora fortemente limitata dalla persistenza di numerosi e gravi problemi inerenti le tossicità correlate a tutte queste classi farmacologiche. Molti di questi composti richiedono infatti dosaggi efficaci contro i batteri che superano di gran lunga i limiti di sicurezza stabiliti per l’uso umano, esponendo l’organismo a gravi rischi di tossicità sistemica — tra cui gravi aritmie cardiache per prolungamento del tratto QT, complicanze a carico del sistema nervoso centrale, tossicità cellulare da accumulo e, non ultimo, il rischio clinico di accelerare involontariamente lo sviluppo di fenotipi batterici iper-resistenti.

In conclusione, possiamo dire che sebbene gli approcci non convenzionali presentano risultati sperimentali promettenti, purtroppo, per tradurre con successo tutte queste scoperte dal laboratorio al letto del paziente la comunità scientifica e gli enti regolatori (come FDA ed EMA) devono ancora superare una serie di ostacoli e tra questi :

a)         La ottimizzazione Farmacocinetica (PK/PD): Molti composti biologici (enzimi e peptidi) soffrono di una breve emivita sistemica a causa della degradazione proteasica o dell’eliminazione rapida nell’ospite. D’altra parte, per i farmaci riposizionati (es. antipsicotici o calcio-antagonisti), le dosi necessarie per l’efficacia antibatterica in vitro superano i limiti di tossicità sistemica in vivo, richiedendo lo sviluppo di sistemi di rilascio mirati o formulazioni per l’applicazione topica e locale.

b)         La innovazione dei Trial Clinici registrativi: Risulta complesso disegnare studi clinici standardizzati per molecole anti-virulenza o disruttori del biofilm; queste sostanze non riducono direttamente la carica batterica nei test tradizionali in vitro, ma agiscono unicamente in vivo disarmando il patogeno e facilitando la clearance immunitaria dell’ospite.

c)         La standardizzazione Regolatoria: I modelli di approvazione attuali sono strutturati per molecole chimiche stabili e fisse, non per biologici dinamici o personalizzati come i cocktail di fagi ingegnerizzati o le terapie biologiche sintetiche.

Il ruolo dell’intelligenza artificiale nella ricerca di nuovi antibiotici (33,38)

La scoperta e lo sviluppo di nuovi agenti antimicrobici ha storicamente fatto affidamento sull’isolamento di metaboliti secondari da matrici ambientali e sulla loro successiva ottimizzazione chimica per via semisintetica, al fine di migliorarne la potenza e i profili farmacocinetici. Questo paradigma di ricerca convenzionale manifesta oggi un’evidente obsolescenza strutturale, testimoniata da una linea di sviluppo clinica stagnante e incapace di arginare la pressione selettiva e la diffusione orizzontale dei determinanti genetici di resistenza.
Gli attuali, tradizionali metodi di screening fenotipico risultano inefficienti, costosi e limitati da librerie chimiche a ridotta diversità strutturale, il che espone le poche nuove molecole immesse sul mercato ad essere rapidamente vittime di meccanismi di resistenza crociata (cross-resistance) già ampiamente consolidati nel network batterico.
In questo scenario l’avvento del Machine Learning (ML), del Deep Learning (DL) e dell’IA generativa segna un radicale cambio di paradigma. Queste tecnologie abilitano l’esplorazione computazionale di spazi chimici complessi, identificando impalcature strutturali molecolari nuove e non intuitive e riducendo drasticamente i tempi e i tassi di fallimento associati alla scoperta di nuovi farmaci.
L’IA risolve questo problema attraverso lo screening virtuale (in silico), che potremmo immaginare come un potentissimo filtro digitale capace di analizzare milioni di molecole al computer in poche ore. Per fare questo, l’IA trasforma gli eventi biologici in codice matematico attraverso tre passaggi fondamentali:

a)         La traduzione della molecola (SMILES): Una molecola tridimensionale viene descritta al computer sotto forma di una stringa di testo lineare (chiamata codice SMILES), che mappa esattamente la disposizione degli atomi e dei loro legami chimici.

b)         L’identificazione geometrica (Morgan Fingerprints): Attraverso reti neurali dedicate, il computer analizza i legami di vicinato tra gli atomi. Questa mappa geometrica viene trasformata in una sequenza di numeri (chiamata “impronta digitale molecolare” o Morgan fingerprint), che rende la molecola leggibile dall’algoritmo.

c)         La predizione dell’attività: Il modello di IA viene inizialmente addestrato su un gruppo di molecole di cui conosciamo già l’effetto biologico (es. la capacità di inibire o meno la crescita di E. coli). Una volta che l’algoritmo ha “imparato” quali caratteristiche geometriche e chimiche servono per uccidere un determinato batterio, viene lanciato a scansionare enormi database di molecole totalmente sconosciute, assegnando a ciascuna una probabilità di successo.

Grazie a questo approccio, ai ricercatori viene lasciato il compito di testare fisicamente in laboratorio solo una piccolissima percentuale di composti (quelli promossi dall’IA con il punteggio più alto). È proprio così che sono stati scoperti due antibiotici rivoluzionari: Halicin (39,40) (attivo contro germi MDR  attraverso un meccanismo del tutto innovativo basato sulla  distruzione del  potenziale elettrico della membrana cellulare del batterio) e Abaucin (41) (attivo contro Acinetobacter baumannii in modalità estremamente selettiva attraverso  il blocco del sistema di trasporto delle lipoproteine del batterio). Se lo screening virtuale serve a cercare un ago nel pagliaio, l’IA Generativa può fare anche di più creando l’ago da zero. Infatti, i modelli di IA generativa applicati in chimica farmaceutica sono capaci di creare strutture molecolari del tutto inventate, che non esistono in natura e non sono presenti in nessuna libreria chimica.  In questo caso, il rischio per l’IA generativa di creare “allucinazioni chimiche” (molecole apparentemente utili teoricamente ma impossibili da sintetizzare fisicamente nella realtà) è molto alto. Per evitare questo rischio sono utilizzati algoritmi che combinano i dati seguendo rigorosamente le regole delle reazioni chimiche possibili.
In questo modo l’IA genera la molecola, ne calcola la fattibilità di sintesi e stima la sua efficacia antibatterica in un ciclo continuo di auto-correzione. Utilizzando questo metodo, una ricerca recente pubblicata su Nature ha analizzato oltre 12 milioni di composti attraverso reti neurali spiegabili, riuscendo a generare e identificare una classe strutturale di antibiotici completamente nuova e che ha dimostrato una potente attività curativa in vivo contro lo Staphylococcus aureus meticillino resistente(42).
La potenza dell’IA nella scoperta di nuovi antibiotici non si limita alle piccole molecole chimiche classiche, ma si estende alle terapie avanzate non convenzionali offrendo soluzioni concrete laddove gli antibiotici tradizionali falliscono:

•          I Peptidi Antimicrobici (AMPs) e la “De-estinzione Molecolare”: come abbiamo avuto modo di dire, gli  AMPs sono piccole catene di amminoacidi (le difensine della nostra immunità innata) che uccidono i batteri distruggendone meccanicamente la membrana, rendendo difficilissimo lo sviluppo di resistenze. Recentemente, l’IA ha permesso la cosiddetta “de-estinzione molecolare”: gli algoritmi hanno scansionato il codice genetico di fossili e organismi antichi (come i Neanderthal), identificando sequenze di peptidi dimenticate dal tempo. Prodotti in laboratorio, questi peptidi progettati dall’IA hanno dimostrato una fortissima attività antibatterica in vitro e in vivo (in modelli murini) contro i tre patogeni  più temibili della sanità ospedaliera: Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa (43).

•          La Terapia Fagica di Precisione: I batteriofagi rappresentano una prospettiva terapeutica promettente ma complessa: ogni ceppo batterico richiede il “suo” fago specifico. L’IA accelera questo processo di ricerca analizzando i dati genomici del batterio e del virus, prevedendo se quel determinato fago sarà in grado di infettare l’ospite e se seguirà un ciclo vitale distruttivo (litico), permettendo di personalizzare sempre più la terapia antimicrobica.

In ultimo va ricordato che l’IA può intervenire anche per accelerare le fasi di studio pre-clinico e clinico che si interpongono alla definitiva registrazione e messa in commercio dei nuovi antibiotici. Tradizionalmente queste fasi di studio richiedono tempo. L’IA è capace di velocizzare queste fasi attraverso:  

• simulazioni al computer che riescono autonomamente a ricostruire come il farmaco si distribuisce nell’organismo (es. nei polmoni o nel sangue) e a quale velocità viene eliminato   definendo in questo modo i regimi di dosaggio ottimali per mantenere l’efficacia terapeutica ed evitare la tossicità; 
• la messa a punto di trial clinici registrativi (Fase I-III) più efficienti nelle fasi di arruolamento dei pazienti, nel monitoraggio dell’aderenza, nelle fasi di raccolta ed analisi dei risultati (prelevati direttamente dalle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti).         

Purtroppo, nonostante l’entusiasmo, il trasferimento dell’IA dai laboratori di ricerca all’uso clinico reale deve affrontare ancora ostacoli importanti che gli operatori sanitari devono conoscere:

•          La qualità dei dati (Garbage in, garbage out). I modelli di IA imparano dai dati storici. Se i database di partenza sono frammentati, incompleti o provengono solo da grandi centri diagnostici dei Paesi ad alto reddito, l’IA svilupperà dei “pregiudizi” matematici, fallendo quando applicata a pazienti di ospedali periferici o di contesti epidemiologici diversi.

•          Il fenomeno del Concept Drift. A differenza di un qualsiasi altro farmaco, l’efficacia di un antibiotico si scontra con un’entità biologica viva ed in continua evoluzione (il batterio). Il concept drift si verifica quando i batteri reali mutano così rapidamente che i dati di addestramento dell’IA diventano rapidamente obsoleti, facendo perdere precisione all’algoritmo. Per questo i modelli devono essere dinamici, basati su un apprendimento continuo (online learning) alimentato dalle reti di sorveglianza locali.

•          I costi e l’infrastruttura. L’addestramento dei modelli generativi richiede una potenza di calcolo enorme, server locali sicuri e un consumo energetico massiccio, i cui costi non sono attualmente previsti nei budget dei Sistemi Sanitari mondiali.

•          L’approccio “Human in the Loop”. La responsabilità finale della validazione e dell’uso di questi strumenti deve rimanere umana. Se infatti è vero che l’IA agisce come un acceleratore straordinario di opportunità, è altrettanto vero che clinici, microbiologi e ricercatori sono i soli a potere/dovere guidare gli algoritmi verso obiettivi reali, validarne la sicurezza e applicarli con responsabilità etica al letto del malato.

Conclusioni

La lotta globale contro l’antimicrobico-resistenza impone oggi una scelta strategica fondamentale nella ricerca di nuovi antibiotici: non basta semplicemente alimentare la pipeline esistente, ma occorre tracciare percorsi terapeutici ed economici del tutto nuovi. L’attuale crisi è infatti alimentata da un profondo fallimento del mercato farmaceutico, in cui il modello basato sui volumi di vendita contrasta insanabilmente con la necessità di preservare l’efficacia dei farmaci tramite l’uso prudente. Data l’estrema fragilità finanziaria delle piccole e medie imprese che sostengono la ricerca pre-clinica degli antibiotici, diventa urgente rifondare l’ecosistema attraverso infrastrutture di rete capaci di gestire i trial clinici in modo sostenibile e sganciato dalle logiche puramente commerciali.

Dal punto di vista scientifico, l’analisi degli ultimi anni evidenzia l’urgenza di superare la diffusione di “pseudo-novità” — ossia modifiche incrementali di classi storiche intrinsecamente vulnerabili alla resistenza crociata — per investire decisamente su innovazioni radicali e meccanismi d’azione inediti. In questo contesto, le strategie non tradizionali come la terapia fagica, i sistemi CRISPR-Cas, i bloccanti dei biofilm e i peptidi antimicrobici aprono la strada ad una medicina di precisione mirata a disarmare il patogeno piuttosto che a ucciderlo indiscriminatamente, riducendo così la pressione selettiva. Il successo di tali approcci e del riposizionamento farmacologico resta tuttavia vincolato al superamento di complessi nodi traslazionali, legati alla tossicità sistemica, all’ottimizzazione farmacocinetica e alla necessità di aggiornare gli standard regolatori e il disegno stesso dei trial clinici.

In questo scenario di transizione, l’Intelligenza Artificiale si inserisce come un potente catalizzatore, capace di esplorare lo spazio chimico attraverso screening virtuali e modelli generativi per scoprire molecole rivoluzionarie. L’efficacia reale di queste tecnologie digitali rimane però subordinata alla qualità dei database di addestramento e alla capacità di contrastare il concept drift biologico generato dalla rapidissima evoluzione dei batteri reali. Solo preservando un approccio “Human in the Loop”, in cui la validazione e la responsabilità finale restino saldamente nelle mani dei clinici e dei ricercatori, l’IA potrà esprimere il suo massimo potenziale in modo sicuro. In conclusione, la salvaguardia della salute pubblica passa inevitabilmente da una strategia transdisciplinare guidata dallo spirito “One Health”, capace di fondere innovazione biologica, riforme economiche e potenza computazionale in un unico percorso terapeutico per le generazioni future.

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