n. 1 – 2026

Ipogonadismo nell’anziano: ruolo del testosterone

Pubblicato a Marzo 2026

Piero Baglioni
Consultant Physician – Cardiff (UK)

L’ipogonadismo maschile [calo del testosterone nel siero associato a sintomi] (1, 2)  può essere organico o funzionale, a seconda della presenza o meno di danno anatomico dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. L’ipogonadismo funzionale è più frequente nell’uomo anziano, da cui il sinonimo di ipogonadismo ad esordio tardivo [late onset hypogonadism] (1, 2). Questa condizione appare di interesse in medicina generale perché spesso associata a condizioni croniche (obesità e diabete in particolare) e a trattamenti protratti (gluocorticoidi ed oppiacei in particolare) con cui il medico di famiglia si confronta giornalmente. La correzione di queste condizioni inibenti associate può normalizzare l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo e ripristinare il livello di testosterone nel siero, a conferma della natura funzionale del disordine (1,2).
Può anche accadere che il paziente possa avere informazioni non realistiche sulla terapia sostitutiva con testosterone (TST), e richieda consigli su vantaggi ed inconvenienti di aggiungere un farmaco ulteriore ad una lista quotidiana non raramente già repleta (3).

Epidemiologia

Nello studio EMAS [European Male Aging Study], uno studio di coorte prospettico di 3369 uomini di eta’ media 60 [± 11] anni, arruolati da diversi paesi in Europa, un calo del testosterone nel siero è stata riscontrata nel 17% di uomini oltre i 40 anni, di cui il 2% riportava sintomi (4). Nello stesso studio l’ipogonadismo ha mostrato un gradiente di prevalenza per fasce di eta’, da 0.1% in uomini 40-49 anni a 5.1% in uomini 70-79 anni (4).  Il calo della concentrazione di testosterone nel siero con l’età è graduale, ma più rapido in presenza di eccesso ponderale o diabete (5), ed in queste popolazioni la prevalenza di soggetti con ipogonadismo funzionale puo’ raggungere il 25% (5).

Sospetto Clinico

La presenza di sintomi è integrale nella definizione di ipogonadismo, ma nel vecchio anche i sintomi con più alto valore predittivo (mancanza di vitalità, calo della libido, disfunzione erettile, lieve anemia normocitica) mancano di specificità (6, 7) esponendo quindi al rischio di falsi positivi. Il volume dei testicoli generalmente non varia perchè le cellule di Leydig [che producono testosterone sotto stimolo LH (ormone luteotropo)] contribuiscono solo per il 10% circa al volume totale della gonade [1]. L’esame fisico può non fornire dati indicativi perchè la regressione dei caratteri sessuali secondari è incostante.  Questi fattori condizionano la mancanza di supporto ad uno screning di popolazione (1).

Laboratorio

In Tutti i Pazienti: Testosterone Totale (TT) ed LH

TT ed LH debbono essere dosati a digiuno al mattino prima delle 10 AM [quando la concentrazione di testosterone è maggiore]  (8,9,10). Adottando un intervallo di riferimento comunemente accettato (1, 10) la diagnosi di ipogonadismo è probabile con valori di TT < 8 nmol/L e ragionevolmente esclusa al di sopra di 12 nmol/L (1,10). In presenza di ipogonadismo funzionale i valori di LH sono in genere [inappropriatamente] normali. Questi risultati vanno confermati con ripetizione del prelievo a distanza di alcune settimane causa la considerevole variazione nella misurazione del TT [fino al 30%] tra metodiche e laboratori (8,9,10).

In Pazienti Selezionati: Proteine di Trasporto e Testosterone Libero (FT)

Questi esami sono piu utili in pazienti con TT nella zona grigia 8-12 nmol/L (1, 10). La misurazione della albumina e della SHBG [sex hormone binding globulin] consente il calcolo dell’FT, un analita difficile da misurare direttamente. Il FT non è necessario quando la concentrazione di SHBG è normale (8, 10), mentre TT e FT possono discordare se la SHBG è elevata o ridotta. Nella pratica, particolarmente comune è il riscontro nel paziente obeso [specie se diabetico], di riduzione apparente del TT [dovuta a bassi livelli circolanti di SHBG] in presenza di FT normale (8,10).

Altri Esami

La diagnosi di ipogonadismo funzionale è una diagnosi di esclusione . Se il testosterone si  conferma ridotto senza aumento compensatorio di LH, è prudente escludere un ipogonadismo organico centrale [misurazione prolattina ed altri ormoni ipofisari, e studio del ferro (8,9,10)]. Vi può essere interferenza tra determinazione di LH ed FSH e la biotina [vitamina B7], che va sospesa almeno 72 ore prima del prelievo per evitare falsi positivi o negativi (10).
La RMN dell’ipofisi solo raramente dimostra lesioni suscettibili di intervento e può essere causa di incidentalomi, ma va eseguita se iperprolattinemia di ogni grado, deficit ipofisario pluriormonale, o calo molto marcato della concentrazione di testosterone nel siero [<5.2 nmol/L] (1,8,10).

Terapia sostitutiva con testosterone (TST)

La TST, indiscussa nell’ipogonadismo organico, ha indicazione più incerta nell’ipogonadismo funzionale (1,2). Vi è tuttavia consenso che l’uso di testosterone è inappropriato in assenza di concordanza di dati clinici e biochimici a sostegno della diagnosi (1, 2, 10).
Due punti ulteriori di consenso, includono il miglioramento, preliminare alla terapia ormonale, delle condizioni predisponenti associate [v. introduzione], e la verifica della comprensione del paziente circa le aspettative ed i rischi connessi alla terapia (1,2). Tra gli studi che negli ultimi anni più hanno informato questi aspetti figurano prominenti i Testosterone Trials [circa 800 pazienti coordinati in piu’ studi, follow up 12 mesi] (11) e lo studio TRAVERSE [5000 pazienti, follow up 22 mesi in media] (12).

Verifica delle aspettative

Benefici sessuali

La TST aumenta regolarmente la libido, mentre il miglioramento della funzione erettile è meno constante  e quantitativamente modesto [aumento medio di 2.6 punti vs placebo su una scala da 0 a 30]  (1, 2). Per contrasto, l’aumento medio sulla stessa scala osservato in uomini anziani trattati con sildenafil è 5.7 punti (1, 2) . Una recente revisione Cochrane ha parimenti osservato che la TST non migliora la funzione erettile in comparazione a placebo (13). La mancanza di risposta al trattamento è particolarmente probabile in pazienti i cui livelli di testosterone sono solo lievemente al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di riferimento (1, 2).

Benefici Extra-Sessuali

Anemia

Il testosterone stimola la eritropoiesi, e può determinare un modesto miglioramento di  anemie croniche senza meccanismo causale definito [es. deficit di ferro e/o vitamina B12] (1, 2). Questa azione di stimolo è nota da molti anni, ma la prescrizione di testosterone per anemia rimane una indicazione off label  (8, 9, 10).

Deambulazione

Nei Testosterone Trials l’aumento della capacità di deambulazione, misurato con il 6 minute walk, è stato 6-7 metri maggiore col testosterone che con placebo (1, 2), un valore inferiore alla MCID [minimal clinically important difference] che è 25-35 metri per varie condizioni (14). Questo modico beneficio non si è esteso ad uomini che deambulavano lentamente prima del trattamento (2).

Depressione

Il testosterone è stato associato con modesti miglioramenti percentuali su scale positive e negative per la depressione (1,2). Questo beneficio, di significato clinico incerto, non si è esteso ad uomini con diagnosi di disordine depressivo maggiore (1). Il testosterone non è consigliato al solo scopo di migliorare il tono dell’umore (8,9,10).  

Diabete

La speranza suscitata dallo studio australiano T4DM (15) di migliorare il controllo glicemico ed altri parametri relativi al diabete non è stata confermata nei Testosterone Trials e nel TRAVERSE (1, 2). E’ anche importante notare che 22% dei pazienti nel T4DM hanno sviluppato eritrocitosi [vedi sotto]. L’uso del testosterone per questo fine non è consigliato da diverse società scientifiche (8,9,10).

Verifica della comprensione dei rischi

Infarto Miocardico o Ictus 

L’endpoint primario in TRAVERSE (12) era MACE [Major Cardiovascular Events], un endpoint composito [infarto miocardico od ictus, fatale o non fatale]. Al termine dello studio l’incidenza cumulativa di eventi MACE nei due gruppi [testosterone vs placebo] era simile a circa 7% (1, 2, 12). La analisi limitata ai soli eventi fatali mostrava una simile distribuzione, con 41 eventi nel gruppo testosterone vs 45 nel gruppo placebo, una differenza priva di significatività statistica (12). Questi dati, emersi da una popolazione a rischio cardiovascolare, paiono rassicuranti, ma richiedono cautela nella estrapolazione a periodi superiori al follow up dello studio [22 mesi in media] (1, 2,12).

Altri Eventi Cardiovascolari

Nel TRAVERSE (12) pazienti trattati con testosterone presentavano una maggiore incidenza di fibrillazione atriale [3.5% vs 2.4%, P = 0.02], aritmie non fatali ma richiedenti intervento [5.2 vs 3.3%, P = 0.001], embolia polmonare [0.9 vs 0.5%, P non riportato] e danno renale acuto [2.3% vs 1.5%,  P non riportato] (1, 2, 11). Dopo il termine del TRAVERSE la FDA ha aggiunto al foglietto illustrativo del testosterone il rischio di indurre ipertensione (16).

Eritrocitosi

Lo stimolo eritropietico indotto dal testosterone può indurre eritrocitosi [ematocrito > 54%, nell’uomo] (1,2) ed aumentare la viscosità del sangue. La possibilità di eventi vasocclusivi è documentata nella policitemia primaria [dove concorrono altri fenomeni protrombotici] (17) ma più rara nella eritrocitosi indotta dal testosterone (18,19). Nello studio T4DM (15) la eritrocitosi ha avuto una incidenza cumulativa di 22% [vs 1.8% e 0.2%, rispettivamente, nei Testosterone Trials e nel TRAVERSE] (11,12). Questa variazione è stata attribuita a differenze tra gli studi, tra cui via di somministrazione [IM nel T4DM] e dosaggi di testosterone più elevati (1,2,15). In altri studi, sono anche state documentate eritrocitosi secondarie a interazioni tra farmaci per il diabete [glifozine] e testosterone (20). Il rischio di eritrocitosi può essere ridotto misurando periodicamente l’ematocrito (es. 3-6 mesi dopo l’inizio della terapia e poi annualmente se valori stabili al di sotto di 54%). Se l’ematocrito è >54%, il trattamento va interrotto fino a rientro dei valori nell’intervallo di normalità, quando può essere ripreso a dosaggio ridotto (8 , 9, 10).

Carcinoma o Iperplasia Prostatica Sintomatica 

Nei Testosterone Trials e nel TRAVERSE l’incidenza cumulativa di cancro della prostata è risultato simile nei due gruppi, sia per il carcinoma a basso grado che a grado elevato [Gleason score 4+3]. (1, 2). Nei Testosterone Trials e nel TRAVERSE la incidenza cumulativa di sintomi urovescicali [Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS] e ritenzione urinaria acuta era simile nei due gruppi (1,2).

Nonostante la apparente rassicurazione di questi dati, va ricordato che il periodo di follow up può essere inferiore al tempo di sviluppo di neoplasia o iperplasia della ghiandola. Questi dati possono inoltre non essere rappresentativi della popolazione generale perché individui ad alto rischio di neoplasia [storia positiva per la malattia, PSA di base > 1.4 ng/mL, nodulo alla ER] od iperplasia [International Prostate Symptom Score >19] sono stati esclusi dagli studi (1, 2).

Diverse linee guida (8,9,10) consigliano, prima di trattare con testosterone, che il paziente riceva valutazione di base per cancro della prostata [PSA, esplorazione rettale] e LUTS (dopo informazione rischi connessi allo screening per se).

Frattura

Il testosterone migliora la densità e la struttura dell’osso in uomini con ipogonadismo (1, 2). Nel TRAVERSE, tuttavia, nel gruppo testosterone si è registrato un aumento imprevisto dell’incidenza di fratture [3.5%, vs 2.5%, hazard ratio 1.43, 95% CI 1.04-1.97] particolarmente a carico di caviglia, polso e coste (12). Gli autori ipotizzano un evento secondario ad aumento di attività nel gruppo in trattamento attivo, ma questa interpretazione [non documentata nello studio] rimane speculativa. E’ prudente che uomini anziani candidati alla TST siano preliminarmente valutati per osteoporosi e trattati se necessario (1,2).

Terapia sostitutiva nella pratica

Applicazione Transdermica

La terapia sostitutiva con testosterone dell’ipogonadismo funzionale dell’anziano è spesso iniziata come tentativo terapeutico perché la relazione causale tra sintomi e calo di testosterone nel siero è spesso incerta all’inizio del trattamento (10). La via transdermica [es. Testogel® sachet 50 mg/mattino] è in genere preferita per la facilità di somministrazione e la più breve emivita in caso di necessità di modificare la terapia (8,9,10). Il gel è generalmente ben tollerato, ma va evitato il contratto cute-cute per possibilità di indurre virilizzazione in donne o bambini (21) [evitabili seguendo le istruzioni nel foglietto illustrative]. I Testosterone Trials (11) hanno mostrato che tre mesi di terapia transdermica sono generalmente sufficienti per valutare una prima risposta al trattamento. In assenza di beneficio dopo 6 mesi di un dosaggio sufficiente, va considerata la sospensione del testosterone.

Iniezione IM

Schemi terapeutici e posologie possono variare, ma farmaci di uso comune sono:  Sustanon® 250 [una combinazione di androgeni, somministrato per via IM alla dose iniziale di 250 mg ogni 3 settimane], o Nebido® [testosterone undecanoato, somministrato per via IM alla dose iniziale di 1 grammo ogni 10-14 settimane]. Fluttuazioni nei livelli di testosterone circolanti possono non controllare i sintomi prima della dose successiva [dosaggio troppo basso] o causare eritrocitosi  [dosaggio troppo alto] (8,9,10). Il livello serico di testosterone deve essere misurato a metà dell’intervallo tra le iniezioni, ed aggiustato con l’obiettivo di valori a metà circa dell’intervallo di referenza. Può essere necessario variare la dose più volte prima di raggiungere concentrazioni stabili di testosterone (8,9,10). Il testosterone IM è generalmente ben tollerato. Sono stati descritti rari episodi di tosse dopo somministrazione di testosterone decanoato attribuiti a microembolia polmonare del veicolo oleoso (8,9,10).

Conclusioni

Il testosterone aumenta regolarmente la libido, ma il miglioramento della funzione erettile è inconstante  e quantitativamente modesto.

Benefici e rischi sono ragionevolmente conosciuti per un periodo di circa 22 mesi di media, ma la valutazione a lungo termine richiede integrazione dei dati disponibili con studi post-marketing.

Queste incertezze debbono essere condivise con il paziente nell’ambito di un consenso informato.

Bibliografia

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