n. 4 - 2025

Effetti cardiovascolari e renali degli inibitori del trasportatore glucosio sodio 2 nelle malattie cardiometaboliche.

Pubblicato a Dicembre 2025

Lidia Staszewsky. Laboratorio di Farmacologia Clinica e Appropriatezza Prescrittiva. Dipartimento di Politiche per la Salute, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS.

L’ articolo che segue, il titolo lo dice chiaramente, tocca uno dei capitoli di farmacologia clinica, di terapia, di salute pubblica che più hanno innovato in modo sostanziale le strategie terapeutiche ed assistenziali degli ultimi anni. Si è ritenuto opportuno proporlo all’attenzione, non tanto per un ennesimo “aggiornamento”, (recuperabile nei suoi elementi essenziali nell’una o nell’altra delle linee guida disponibili sulle patologie cardiometaboliche ) quanto piuttosto per documentare un percorso esemplare dei tempi e dei modi tutt’altro che lineari di scoperte/progressi/ricerche: -tempi lunghissimi di attese senza prospettive e sequenze concentratissime di novità; -articolazione di sospetti-ipotesi “casuali” e di processi “controllati”, che si rivelano a loro volta come origine di percorsi “altri”, non più di sicurezza, ma di efficacia; – per affrontare, in un tempo ormai più che maturo di mercato, la domanda di fondo, ancora aperta, sul reale profilo di beneficio/rischio/impatto attribuibile di salute pubblica su popolazioni mirate ed a costi accettabili. A questa “storia” seguirà una messa a punto che proverà a raccontarne un’altra, attuale, esplicitamente problematica e con dati dalla vita reale, a partire dalle ultime righe di questo contributo.

Durante la prima metà del XX secolo, si scoprì che il glucosio normalmente filtrato nel glomerulo viene quasi completamente riassorbito dai tubuli renali prossimali. Negli anni ’60, si dimostrò che questo riassorbimento richiede un trasporto attivo e che glucosio e sodio vengono co-trasportati. Divenne chiaro che, quando la molecola responsabile del riassorbimento, ovvero il cotrasportatore, viene inibita, sia il glucosio che il sodio vengono escreti nelle urine. Nel 1962 Alvarado e Crane dimostrarono che una molecola, la florizina, era un inibitore competitivo di questo trasporto attivo e conseguentemente il suo ruolo nell’abbassamento dei livelli di glucosio plasmatico.
Questa scoperta, come altri riscontri nella storia degli inibitori del trasportatore glucosio sodio 2 (SGLT2i), si caratterizzano per essere ritrovamenti casuali, storia che inizia nel 1835 proprio con l’isolamento della florizina dalla corteccia della radice del melo, utilizzata originariamente per trattare la malaria.
Nella ricerca di nuove molecole per il trattamento del diabete mellito tipo 2 (DMT2) dall’inizio del XXI secolo, sono stati sviluppati diversi SGLT2i sintetici, analoghi della florizina (classe di farmaci identificata come “gliflozine”), il primo dei quali è stato il dapagliflozin nel 2008.
Tra il 2012 e il 2015, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA),l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e la Food and Drug Administration (FDA) statunitense hanno approvato tre SGLT2i, dapagliflozin, canagliflozin ed empagliflozin, per ridurre la glicemia plasmatica nelle persone con DMT2. I primi studi controllati con placebo con questi agenti hanno dimostrato che, a dosi appropriate, riducevano l’HgbA1c di circa lo 0,6%, causavano moderate riduzioni del peso corporeo e della pressione arteriosa ed erano generalmente ben tollerati. Erano considerati agenti antidiabetici di secondo livello ragionevolmente efficaci e venivano solitamente aggiunti alla metformina o a una sulfonilurea.

Nel 2008, la FDA espresse preoccupazione per l’aumento del rischio cardiovascolare dei nuovi agenti antidiabetici e poco dopo anche l’EMA fece lo stesso. Le autorità regolatorie richiedevano agli sponsor di questi nuovi agenti antidiabetici di dimostrare la sicurezza cardiovascolare per ottenere l’approvazione evento che ha motivato la necessità di realizzare studi clinici con una dimensione ampia di soggetti e che complessivamente hanno coinvolto migliaia di pazienti.
Fu così che in modo del tutto inatteso lo studio EMPAREG OUTCOME (1) che aveva come obbiettivo valutare l’effetto dell’empagliflozin nella terapia del DMT2 in pazienti con aumentato rischio cardiovascolare, è stato il primo a mostrare una riduzione del 32% della mortalità cardiovascolare e del 35% dei ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca, nei pazienti trattati. Questo risultato è stato successivamente corroborato da studi sugli esiti cardiovascolari con altre gliflozine – canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin e sotagliflozin -, e ha successivamente portato a valutare l’uso di questo gruppo di farmaci come potenziale terapia per l’insufficienza cardiaca. In effetti successivi studi clinici con dapagliflozin, empagliflozin e sotagliflozin hanno dimostrato una significativa riduzione nel rischio di un end-point combinato di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta o preservata, indipendentemente dalla presenza o meno di diabete di tipo 2 (Tabella 1). Vale la pena segnalare che questi agenti hanno anche mostrato un miglioramento del rischio di un endpoint combinato di morte cardiovascolare e esiti renali nei pazienti con malattia renale cronica (MRC). In considerazione di questi risultati, le principali associazioni di Cardiologia, Diabetologia, Nefrologia e Medicina Interna europee ed americane segnalano le gliflozine come terapie di prima linea nei diabetici con Malattia CardioVascolare Aterosclerotica (ASCVD), in quelli con Insufficienza Cardiaca (IC) e con MRC.

Tuttavia importanti quesiti sono rimasti senza una risposta definitiva:

1. ognuno di questi studi era stato dimensionato per studiare esiti compositi, pertanto l’effetto degli inibitori dell’SGLT2 su singoli end-point e in particolare sulla morte cardiovascolare non erano sufficientemente dimensionati.
2. Sebbene ogni studio rappresentasse un particolare stato di malattia, nella maggior parte dei pazienti coesistevano più patologie croniche e gli studi clinici individualmente avevano una potenza limitata per studiare sottogruppi più piccoli all’interno di una data popolazione. Queste particolarità fanno sì che non si sapesse con certezza se i benefici degli inibitori dell’SGLT2 potevano essere generalizzati a specifici gruppi demografici e a pazienti con stati di malattie sovrapposte.
3. Quali sono gli effetti degli SGLT2i in pazienti ricoverati per scompenso cardiaco se la terapia viene iniziata durante la fase ospedaliera?
4. I risultati degli studi nella popolazione reale si avvicinano a quelli dei trial clinici?
5. Quali sono gli effetti della sospensione e come meglio riiniziare la terapia?

L’intenzione di questo nostro testo è quello di valutare se ci sono risposte o tentavi di risposte a queste domande.

Se si considera lo spettro delle malattie cardiometaboliche (DMT2, IC, MRC e infarto miocardico acuto – Nota bene: dato che l’infarto miocardico acuto è tra le principali cause di insufficienza cardiaca, gli studi sono stati progettati anche per studiare l’effetto dell’inizio precoce della terapia con inibitori SGLT2 in questa popolazione) gli inibitori dell’SGLT2 sono stati finora valutati in 15 studi clinici su larga scala, studi che hanno coinvolto oltre 100.000 pazienti. I risultati di una metanalisi di questi studi hanno mostrato come gli SGLT2i hanno ridotto il rischio di prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco o morte cardiovascolare nel 22%, HR 95%IC 0.78 (0.75–0.82) nelle popolazioni studiate.
La riduzione di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca era del 29%, HR 95%IC 0.71 (0.67–0.75) e quella di tutte le ospedalizzazioni per IC del 30%, HR 95%IC 0.70 (0.66–0.75).  In secondo luogo, in tutte le popolazioni incluse, gli inibitori dell’SGLT2 hanno ridotto la mortalità cardiovascolare del 13%, HR 95%IC 0.87 (0.83–0.92) con una costante tendenza alla riduzione nella maggior parte delle sottopopolazioni con dati disponibili. L’ eccezione degna di nota sono i pazienti con infarto miocardico acuto nei quali gli inibitori dell’SGLT2 non hanno ridotto la mortalità cardiovascolare, nonostante riducano significativamente il primo ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca. Non sono state trovate le ragioni precise di questo risultato, ma si pensa all’assenza di un effetto – come succede anche per lo stroke – o a una potenza insufficiente degli studi eseguiti finora.
Infine, considerando globalmente i 15 studi analizzati nella metanalisi, gli SGLT2i hanno anche ridotto il rischio di mortalità per tutte le cause in un 11%, HR IC95% 0.89 (0.84–0.94) dei casi.

Che questi effetti siano anche trovati in diversi sottogruppi lo dimostra sempre la stessa metanalisi. Analizzando sottogruppi in relazione a: sesso, età, body mass index, etnia, regione di provenienza, e livello di tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) gli SGLT2i riducono in tutte le categorie dei sottogruppi l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare e ricovero per insufficienza cardiaca.
Sempre in relazione ai sottogruppi è emersa la domanda se gli effetti della terapia con SGLT2i fosse simile nei soggetti diabetici con malattia aterosclerotica (ASCVD) in confronto a quelli diabetici con solo fattori di rischio cardiovascolare (FRC). Zelniker et al. in una metanalisi che includeva tre studi clinici con un totale di 34.322 soggetti diabetici l’endpoint combinato di morte cardiovascolare e primo ricovero per IC si riduceva in entrambi sottogruppi con una non-significatività borderline nel sottogruppo con solo FRC (HR 95% IC 0.76 ( 0.69-084) e 0.84 (0.69-1.01) rispettivamente, mentre l’endpoint composito costituito da peggioramento della MRC, stadio avanzato di malattia renale o morte renale risultava notoriamente diminuito sia nei soggetti diabetici con ASCVD che in quelli con solo FRC HR 95%IC 0.56 ( 0.47-067) e 0.54 (0.42-0.71) . Questi risultati sono stati riconfermati nella metanalisi dei grandi trial clinici (13) dove addirittura aumentando il numero di soggetti la riduzione del rischio sia dell’end-point combinato che di ricovero per IC risultavano significativi in tutti i sottogruppi dei pazienti con DMT2.
In generale nell’IC, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco rimane un indicatore costante del rischio di mortalità. I tassi di evento fatale a breve e lungo termine per i pazienti ricoverati per scompenso cardiaco sono diverse volte superiori rispetto a quelli dei pazienti mai ricoverati. Dati recenti del database della Regione Lombardia segnalano una mortalità intraospedaliera del 8.5% e del 14.5% a 30 giorni (8). Ancora non si dispongono di terapie che, se somministrate precocemente dopo un evento di scompenso diminuiscano significativamente i decessi. L’efficacia nell’iniziare la terapia con SGLT2i durante il ricovero per IC o peggioramento di una nota IC è stata valutata analizzando i risultati di 3.527 pazienti inclusi in tre trial clinici (2). I dati a disposizione mostrano gli eventi accaduti durante un follow-up di circa 60 giorni durante il quale sembrerebbe emergere una significativa riduzione sia dell’endpoint combinato di mortalità per causa cardiovascolare o peggioramento dell’IC (HR 95%IC 0.71 (0.54-0.93) che della mortalità totale dello 0.57 (0.41-0.80). L’effetto si evidenziava dopo i primi giorni dall’avvio della terapia, suggerendo che l’inizio del trattamento con gliflozine durante la fase ospedaliera potrebbe potenzialmente massimizzare il beneficio (2). Un certo grado di incertezza esiste ancora su questi risultati per il fatto che, dei tre studi considerati, in quello più recente e con un maggior numero di pazienti (n=2.401) i risultati non erano significativi.

Come segnalato in precedenza l’indicazione di questi farmaci è raccomandata dalle principali associazioni dei medici europei ed americani, ma il loro vero utilizzo non è ancora molto diffuso nemmeno nei paesi con un Sistema Sanitario Nazionale che sostiene i costi della terapia. Ma per chi viene trattato qual è l’aderenza alla terapia? Solo uno studio recente, in 42.518 soggetti diabetici danesi, ha segnalato in un periodo di osservazione di 5 anni che l’aderenza nel primo anno di trattamento era del 58% (la compliance era definita come terapia presa almeno durante il 70 % del tempo di follow-up) e che solo un 28 % la riprendeva nel periodo di osservazione di 5 anni (7).

L’ aderenza alla terapia è un fattore determinante come dimostrato nei pazienti con IC trattati con empagliflozin nei quali dopo 30 giorni di sospensione del SGLT2i il beneficio scompare e il rischio di presentare morte cardiovascolare o ricovero per IC diventa simile a quello nel gruppo placebo (HR 95%IC 0.76 (0.60, 0.96) e HR 95%IC 0.76 (1.12 (0.76-1.66) (10). Come si può costatare l’aderenza alla terapia rimane una sfida, anche in un contesto di servizio sanitario universale (7).
Nonostante i promettenti benefici degli SGLT2-i sulla funzionalità cardiovascolare e renale, indipendentemente dalla presenza o meno del DMT2, gli studi che esplorano nel mondo reale, il tasso di utilizzo e il costo beneficio dei SGLT2-i nei pazienti diabetici e non-diabetici sono ancora limitati e variano molto in accordo con la popolazione alla quale si riferiscono (11).

Sono necessari più dati dal mondo reale per comprendere se le gliflozine stanno cambiando la storia delle malattie cardiovascolari e renali.

Tabella 1. Eventi endpoint combinato e mortalità per causa cardiovascolare e mortalità totale in 15 studi (n totale=1000000).
	Prima ospedalizzazione per IC o Mortalità per causa CV	Mortalità per causa CV	Mortalità totale
Diabete mellito tipo 2 con malattia cardiovascolare	HR (95%IC)	HR (95%IC)	HR (95%IC)
CANVAS Canaglifozin (n=10142)	0.78 (0.61-1.00)	0.86 (0.75–0.99)	0.87 (0.74–1.02)
EMPA-REG OUTCOME Empaglifozin (n=7020)	0.66 (0.55-0.79)	0.62 (0.49–0.78)	0.68 (0.57–0.81)
DECLARE-TIMI 58 Dapaglifozin(n=17160)	0.83 (0.73-0.94)	0.98 (0.82–1.17)	0.93 (0.82–1.05)
VERTIS-CV Ertuglifozin (n=8246)	0.88 (0.75-1.03)	0.92 (0.77–1.10	0.93 (0.80–1.08)
Malattia renale cronica
DAPA-CKD Dapaglifozin (n=4304)	0.71 (0.55-0.91)	0.81 (0.58–1.13)	0.83 (0.71–0.97)
EMPA-KIDNEY Empaglifozin (n=6609)	0.84 (0.67-1.05)	0.84 (0.67–1.05)	0.87 (0.70–1.08)
HFrEF
EMPEROR-Reduced Empaglifozin (n=3730)	0.75 (0.65-0.87)	0.92 (0.75–1.13)	0.92 (0.77–1.10)
DAPA-HF Dapaglifozin (n=4744)	0.75 (0.65-0.87)	0.82 (0.69–0.97)	0.83 (0.71–0.97)
Worsening HF
SOLOIST-WHF Sottaglifozin (n=1222)	0.71 (061-0.83)	0.84 (0.58-1.22)	0.82 (0.54-1.14)
CREDENCE Canaglifozin (n=4401)	0.69 (0.57-0.84)	0.78 (0.61–1.00)	0.83 (0.68–1.01)
SCORED Sottaglifozin (n=10584)	0.77 (0.66-0.90)	0.90 (0.73–1.11)	0.99 (0.83–1.18)
HFpEF
EMPEROR-Preserved Empaglifozin (n=10142)	0.79 (0.69-90)	0.91 (0.76–1.09)	1.00 (0.87–1.15)
DELIVER Dapaglifozin (n=6263)	0.82 (0.73-0.92)	0.88 (0.74–1.05)	0.92 (0.77–1.10)
Infarto miocardico acuto
DAPA-MI Dapaglifozin (n=4401)	0.95 (0.64-1.41)	1.15 (0.66–2.00)	1.22 (0.77–1.93)
EMPACT-MI Empaglifozin(n=6521)	0.90 (0.75-1.08)	1.03 (0.81–1.31)	0.96 (0.78–1.18)
TOTAL (n=100952)	0.78 (0.75-0.82)	0.87 (0.83–0.92)	0.89 (0.84–0.94)
HFpEF: insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata; HFrEF: insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta; IC insufficienza cardiaca, CV cardiovascolare.

Bibliografia

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