n. 3 - 2025

Obesità come malattia cronica: il ruolo chiave delle nuove terapie

Pubblicato a Settembre 2025

Antonio Nicolucci
Center for Outcomes Research and Clinical Epidemiology – CORESEARCH
Pescara

Introduzione

La crescita continua della prevalenza di sovrappeso (Indice di massa corporea ≥25 kg/m²) e obesità (Indice di massa corporea ≥30 kg/m²) rappresenta una seria preoccupazione in tutte le regioni del mondo, e il fenomeno assume sempre più i contorni di una pandemia globale.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2022 a livello globale 2,5 miliardi di adulti (43%) di età ≥ 18 anni erano in sovrappeso, e 890 milioni (16%) di questi adulti convivevano con l’obesità (1). La prevalenza mondiale di obesità è più che raddoppiata fra il 1990 a il 2022.

L’obesità non rappresenta solo un problema estetico, ma si configura come una malattia non trasmissibile, multifattoriale, cronica e recidivante, caratterizzata da un accumulo anomalo e/o eccessivo di grasso corporeo che comporta un rischio per la salute (2). È ampiamente riconosciuto che l’obesità funge da porta d’ingresso a una serie di altre patologie, quali diabete, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie, alcuni tipi di tumore e patologie osteoarticolari (3). La relazione tra esiti di salute sfavorevoli e obesità è ben consolidata. A livello mondiale, oltre 2,8 milioni di persone muoiono ogni anno a causa del sovrappeso o dell’obesità, e 35,8 milioni (2,3%) degli anni di vita corretti per disabilità (DALY) persi a livello globale sono attribuibili all’eccesso ponderale (1).

Sulla base delle evidenze cliniche attuali, la diagnosi di obesità non dovrebbe basarsi esclusivamente sulla presenza di un accumulo anomalo e/o eccessivo di grasso (componente antropometrica). La diagnosi di obesità dovrebbe invece includere un’attenta analisi degli effetti presenti e potenziali che un accumulo di grasso disfunzionale e/o eccessivo può avere sulla salute (componente clinica) (2,4,5), in linea con il concetto che l’obesità rappresenta un processo patologico cronico e progressivo che può passare da uno stato relativamente asintomatico a una fase in cui l’accumulo anomalo e/o eccessivo di grasso si accompagna a compromissioni della salute, fino a diventare una condizione potenzialmente letale o invalidante (6).

I nuovi farmaci anti-obesità: dall’effetto sul peso all’effetto sulle complicanze

Il cambio di paradigma del concetto di obesità è stato affiancato da una rivoluzione riguardo la terapia farmacologica dell’eccesso ponderale. Tradizionalmente, le risorse terapeutiche disponibili per fronteggiare l’aumento di peso non hanno soddisfatto le aspettative. I soli interventi comportamentali e sullo stile di vita determinano in genere una perdita di peso solo modesta (3-5%), che di norma non si mantiene nel lungo periodo e può non essere sufficiente a migliorare la maggior parte delle complicanze correlate all’adiposità (7-9). Per quanto riguarda gli approcci farmacologici tradizionali (metformina, naltrexone-bupropione, orlistat ), il loro utilizzo si associa ad una perdita di peso generalmente modesta dopo 12 mesi di trattamento, ampiamente inferiore al 5% del peso corporeo, con mancata evidenza di beneficio su “hard” endopoint quali la mortalità cardiovascolare (10). Questi farmaci sono generalmente impiegati in percentuali molto basse di soggetti (11), probabilmente anche a seguito di esperienze negative del passato con altri farmaci per la riduzione del peso, come sibutramina e rimonabant, ritirati dal mercato a causa di eventi avversi (malattie cardiovascolari ed eventi psicologici, rispettivamente) (12,13).

L’avvento degli agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP-1 RA) ha rivoluzionato la terapia farmacologica dell’eccesso ponderale.

I GLP1-RA (liraglutide, semaglutide) sono stati inizialmente approvati per il trattamento del diabete di tipo 2 (T2D). Successivamente, sulla base di studi che ne hanno dimostrato la capacità di ridurre il peso corporeo, l’indicazione è stata estesa al trattamento dell’obesità. La riduzione del peso è legata alla diminuzione del senso di fame e al rallentamento dello svuotamento gastrico.
L’effetto della liraglutide sul peso corporeo dei soggetti con T2D è stato valutato nello studio randomizzato SCALE che confrontava la somministrazione sottocutanea una volta al giorno di liraglutide 3,0 mg (n=423), liraglutide 1,8 mg (n=211) o placebo (n=212), tutti in aggiunta a una restrizione calorica di 500 kcal/die e a un aumento dell’attività fisica (≥150 min/settimana) (14). La perdita di peso è stata del 6,0% (6,4 kg) con liraglutide (3,0 mg) e del 2,0% (2,2 kg) con placebo. Una perdita di peso ≥5% si è verificata nel 54,3% con liraglutide (3,0 mg) e nel 21,4% con placebo, mentre una perdita di peso >10% si è verificata nel 25,2% con liraglutide (3,0 mg) e nel 6,7% con placebo. Risultati intermedi sono stati ottenuti con liraglutide 1,8 mg. Con liraglutide 3,0 mg sono stati segnalati più disturbi gastrointestinali rispetto a liraglutide 1,8 mg e al placebo.
Sempre nell’ambito del programma SCALE, l’effetto di liraglutide sulla riduzione del peso è stato confermato nei pazienti con obesità senza diabete (15). Inoltre, nei soggetti con obesità e prediabete, liraglutide ha ridotto dell’80% rispetto al placebo il rischio di sviluppare T2D a 3 anni (hazard ratio 0,21; 95% CI 0,13-0,34). (16).

Nei soggetti con obesità e apnee notturne, il trattamento con liraglutide ha confermato l’effetto sulla riduzione di peso rispetto al placebo, associato ad una riduzione degli episodi notturni di apnea (17).
La liraglutide rappresenta il primo farmaco della classe per il quale è stato dimostrato un effetto positivo sugli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con T2D. In un ampio studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha incluso 9.340 pazienti con alto rischio cardiovascolare, l’aggiunta di liraglutide alla terapia standard ha ridotto in modo significativo l’incidenza dell’endpoint composito primario (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) del 13% rispetto al placebo. Inoltre, la liraglutide ha ridotto la mortalità cardiovascolare del 22% e la mortalità per tutte le cause del 15% rispetto al placebo (15). La formulazione iniettabile a dosaggio più elevato (3 mg una volta alla settimana) è approvata in Italia per la gestione cronica del peso negli adulti con obesità o con sovrappeso associato ad almeno una comorbidità correlata al peso (pre-diabete, diabete, ipertensione, dislipidemia, apnee notturne).

La semaglutide è un GLP-1 RA a lunga durata d’azione, inizialmente approvata, in forma iniettabile o orale, per il trattamento del T2D. La formulazione iniettabile a dosaggio più elevato (2,4 mg una volta alla settimana) è approvata in Italia per la gestione cronica del peso negli adulti con obesità o con sovrappeso associato ad almeno una comorbidità correlata al peso (diabete, ipertensione, apnee notturne). La semaglutide ha un effetto più marcato sulla perdita di peso rispetto alla liraglutide. Tra 1.961 persone con sovrappeso o obesità e normoglicemia o prediabete, semaglutide 2,4 mg associata a modifiche del comportamento ha determinato una perdita di peso del −14,9% a 68 settimane, rispetto al −2,4% con placebo (sole modifiche del comportamento). L’86,4% dei pazienti ha perso ≥5% del peso corporeo con semaglutide vs 31,5% con placebo; il 69,1% dei pazienti ha perso ≥10% con semaglutide vs 12,0% con placebo; il 50,5% dei pazienti ha perso ≥15% con semaglutide vs 4,9% con placebo, rispettivamente (19).

In una metanalisi di 4 studi randomizzati su soggetti con obesità e senza diabete, l’uso di semaglutide 2,4 mg settimanale, rispetto al placebo, è risultato associato a riduzioni sostanziali del peso corporeo durante un follow-up minimo di 68 settimane (−12,1%; IC 95% da −13,5 a −10,7) con una riduzione media di 12,3 kg (20). Al follow-up più lungo, il 33,4% dei partecipanti randomizzati a semaglutide ha raggiunto una perdita di peso ≥20% rispetto al 2,2% con placebo. Il rischio di eventi avversi gastrointestinali è risultato più elevato nei partecipanti trattati con semaglutide rispetto al placebo (RR 1,47; IC 95% 1,28–1,68); tuttavia, la maggior parte di tali eventi è stata transitoria e di gravità da lieve a moderata e non ha richiesto l’interruzione del trattamento. I dati esistenti suggeriscono che l’effetto di riduzione del peso di semaglutide 2,4 mg siano più marcati fra i soggetti senza diabete (21).

Gli esiti cardiovascolari con semaglutide 2,4 mg una volta a settimana sono stati valutati in 17.604 persone di età ≥45 anni, con malattia cardiovascolare preesistente e BMI ≥27, e senza diabete di tipo 2. Su una durata media di follow-up di 40 mesi, il rischio di un evento avverso cardiovascolare maggiore (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) è risultato ridotto del 20% con semaglutide rispetto al placebo (hazard ratio 0,80; IC 95% 0,72–0,90) (22).
Per quanto riguarda la semaglutide orale, il suo impiego nei soggetti con obesità senza diabete non è ancora approvato, sebbene gli effetti positivi sulla riduzione di peso e sugli outcome cardiovascolari siano stati documentati nei soggetti con diabete (23).
Tirzepatide è il primo agonista recettoriale “first-in-class” a duplice azione sul polipeptide insulinotropo glucosio-dipendente (GIP) e sul GLP-1. Co-attivando i recettori per GIP e GLP-1 sulle cellule β pancreatiche, la tirzepatide potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente, sopprimendo al contempo il rilascio di glucagone dalle cellule α, con conseguente miglior controllo glicemico (24). L’attivazione della componente GLP-1 ritarda inoltre lo svuotamento gastrico, attenuando le escursioni glicemiche postprandiali e contribuendo a profili glicemici complessivamente più stabili (25). Oltre a queste azioni periferiche, tirzepatide agisce nei centri ipotalamici della regolazione dell’assunzione di cibo riducendo l’appetito e l’introito calorico, determinando una perdita di peso sostanziale che supera gli effetti osservati con agonisti selettivi del GLP-1 (26). Tirzepatide si somministra come iniezione sottocutanea una volta alla settimana ed è stata inizialmente approvata per il diabete di tipo 2 e successivamente per l’obesità negli adulti con BMI ≥30 kg/m² o ≥27 kg/m² in presenza di comorbidità. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato l’immissione in commercio della tirzepatide per il trattamento del diabete di tipo 2, del sovrappeso e dell’obesità. Dal febbraio 2025, è anche stata approvata la sua rimborsabilità per il trattamento del diabete di tipo 2. 

Nel trial SURMOUNT-1, tirzepatide 15 mg una volta a settimana in soggetti con obesità o con sovrappeso e almeno una condizione associata, escluso il diabete, ha ottenuto riduzioni di peso medie del 20,9% in 72 settimane, con il 50–57% dei partecipanti che ha perso ≥20% del proprio peso corporeo (27). Il protocollo comprendeva anche sessioni regolari di counselling sullo stile di vita per sostenere un deficit di circa 500 kcal/die e ≥150 minuti/settimana di esercizio durante lo studio. (28). Dopo 176 settimane, un numero inferiore di partecipanti ha ricevuto una diagnosi di T2D nei soggetti trattati con tirzepatide rispetto al gruppo placebo (1,3% vs 13,3%; hazard ratio 0,07; IC95% 0,0–0,1) (29). L’effetto di tirzepatide sul peso supera tutte le precedenti farmacoterapie approvate, inclusa semaglutide. In particolare, lo studio randomizzato SURMONT-5 condotto in 751 adulti con obesità ma senza T2D sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere la dose massima tollerata di tirzepatide (10 mg o 15 mg) oppure la dose massima tollerata di semaglutide (1,7 mg o 2,4 mg), somministrate per via sottocutanea una volta alla settimana per 72 settimane (30). La variazione è stata di −20,2% con tirzepatide e −13,7% con semaglutide. La variazione mediadella circonferenza vita è stata −18,4 cm con tirzepatide e −13,0 cm con semaglutide. I partecipanti del gruppo tirzepatide avevano una probabilità maggiore rispetto a quelli del gruppo semaglutide di ottenere riduzioni di peso di almeno il 10%, 15%, 20% e 25%.

Il trial SURPASS-CVOT ha confrontato tirzepatide con il GLP-1 RA dulaglutide ed è stato disegnato come trial di non-inferiorità, con un endpoint primario composito comprendente morte cardiovascolare, infarto non fatale e ictus non fatale (MACE-3). I risultati dello studio non sono ancora stati pubblicati ma in un comunicato stampa è stato anticipato che il rischio dell’endpoint primario è risultato inferiore dell’8% con tirzepatide rispetto a dulaglutide (hazard ratio: 0,92; IC 95,3% 0,83–1,01), soddisfacendo i criteri prestabiliti di non inferiorità. Il tasso di mortalità per tutte le cause è stato inferiore del 16% con tirzepatide rispetto a dulaglutide (hazard ratio: 0,84; IC 95,0% 0,75–0,94). Un’analisi di confronto indiretto pre-specificata su dati appaiati a livello di singolo paziente degli studi REWIND e SURPASS-CVOT ha rilevato che tirzepatide ha ridotto il rischio di MACE-3 del 28% (hazard ratio: 0,72; IC 95,0% 0,55–0,94) e la mortalità per tutte le cause del 39% (hazard ratio: 0,61; IC 95,0% 0,45–0,82) rispetto a un placebo ipotetico. In un’altra analisi pre-specificata, condotta tra i partecipanti con rischio elevato o molto elevato di malattia renale cronica, tirzepatide ha rallentato il declino del filtrato glomerulare (eGFR) di 3,54 mL/min/1,73 m² a 36 mesi rispetto a dulaglutide (IC 95,0% 2,57–4,50).

Infine, sono stati condotti due studi di fase 3, randomizzati, controllati, in doppio cieco, su adulti con apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave e obesità (SURMONT-OSA) (31). I partecipanti che non ricevevano al basale un trattamento con pressione positiva delle vie aeree (PAP) sono stati arruolati nello studio 1, mentre coloro che ricevevano terapia PAP al basale sono stati arruolati nello studio 2. I partecipanti sono stati assegnati con un rapporto 1:1 a ricevere la dose massima tollerata di tirzepatide (10 mg o 15 mg) oppure placebo per 52 settimane. In entrambi gli studi tirzepatide ha ridotto gli episodi notturni di apnea-ipopnea, il peso corporeo, il carico ipossico, la concentrazione di proteina C-reattiva ad alta sensibilità e la pressione arteriosa sistolica, migliorando inoltre gli esiti riferiti dai pazienti relativi al sonno. Sulla base di questi dati, nel dicembre 2024 la tirzepatide è stata approvata dalla Food and Drug Administration statunitense come primo e unico farmaco indicato per l’apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave negli adulti con obesità.

Riflessioni finali

L’avvento dei nuovi farmaci anti-obesità ha rivoluzionato la terapia farmacologica dell’eccesso ponderale, andando incontro alla nuova concezione dell’obesità come malattia cronica ingravescente e associata ad un ampio spettro di complicanze. I nuovi farmaci agiscono infatti non solo sul peso corporeo, ma anche riducendo il rischio di malattie cardiovascolari, di diabete, di apnee notturne e di morte.
La perdita di peso indotta dai GLP-1 RA e dagli agonisti a duplice bersaglio GIP/GLP-1 si sta avvicinando ai livelli raggiunti con la chirurgia metabolica. L’efficacia sempre più marcata sulla riduzione del peso si associa ad un profilo di sicurezza più che accettabile, considerando che gli effetti collaterali più frequenti sono rappresentati da disturbi gastrointestinali, che spesso regrediscono dopo la fase di titolazione del farmaco. Tra gli effetti avversi rari associati a semaglutide sono stati riportati problemi correlati alla colecisti (per lo più calcoli biliari) nel 2,6% del gruppo semaglutide rispetto all’1,2% con placebo; la pancreatite è stata segnalata nello 0,2% con semaglutide rispetto allo 0% con placebo [19]. Fra gli eventi avversi rari di tirzepatide figura la colecistite, riportata leggermente più frequentemente (0,6%) rispetto al placebo (0%) (29).
Tuttavia, ci sono alcuni aspetti che meritano considerazione. Innanzitutto, i benefici della terapia regrediscono dopo sospensione del trattamento e il peso riguadagnato è proporzionale a quello perso (32). Dati retrospettivi suggeriscono inoltre che l’interruzione del trattamento si associ ad un più elevato tasso di eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti che continuano la terapia (33). La necessità di mantenere la terapia sul lungo periodo si scontra con l’assenza di rimborsabilità per il trattamento dell’obesità con questi farmaci e con l’elevato costo della terapia. È quindi prevedibile che il tasso di interruzione del trattamento sia particolarmente elevato, con alto rischio di vanificarne i benefici associati.
Come secondo punto, numerosi studi dimostrano che la perdita di peso indotta da questi farmaci sia la conseguenza della riduzione non solo della massa grassa, ma anche di quella magra (33). Si osserva eterogeneità negli effetti riportati delle terapie basate sul GLP-1 sulle variazioni della massa magra negli studi clinici: in alcuni studi, le riduzioni della massa magra variano tra il 40% e il 60% in proporzione al peso totale perso, mentre altri studi mostrano riduzioni della massa magra di circa il 15% o meno del peso totale perso (34). Il mantenimento della massa magra è importante durante la perdita di peso perché i muscoli e gli organi interni hanno un tasso metabolico più elevato rispetto a un equivalente peso di grasso. Di conseguenza, preservare la massa magra favorisce un metabolismo più alto e rende più facile perdere peso e mantenerlo durante un intervento di dimagrimento. La perdita di massa magra può inoltre rappresentare un problema in età avanzata e in caso di forme severe della malattia, a causa del rischio di sarcopenia. Questo aspetto della terapia va pertanto approfondito e richiede l’adozione di misure preventive. Ad esempio, un approccio dietetico che preveda l’inclusione di un elevato contenuto di proteine può preservare la massa magra meglio di un approccio con minore apporto proteico. Ciò è particolarmente importante per gli adulti più anziani, a maggior rischio di perdita di massa muscolare e sarcopenia (35). Aumentare l’apporto proteico è inoltre cruciale durante i trattamenti basati sul GLP-1, poiché questi farmaci possono provocare uno spostamento delle preferenze alimentari verso un minore consumo di proteine di elevata qualità nutrizionale (36). Un’altra strategia per mantenere la massa muscolare durante la perdita di peso è l’esercizio fisico. Una precedente revisione sistematica ha evidenziato che l’esercizio può essere uno strumento efficace per aiutare uomini e donne con sovrappeso e obesità a preservare la massa magra dopo una perdita di peso indotta da una moderata restrizione energetica, aspetto importante per combattere l’obesità sarcopenica in questa popolazione, soprattutto tra gli adulti più anziani (37).

Queste problematiche sono particolarmente rilevanti alla luce dell’ampia risonanza riguardo i nuovi trattamenti anti-obesità, non solo nel mondo clinico, ma anche in quello mediatico, con ricadute potenzialmente dannose. Infatti, individui sani, privi di un’indicazione clinica, utilizzano questa classe di farmaci senza supervisione medica per migliorare il proprio aspetto fisico, una tendenza che è proliferata attraverso i social media, la copertura giornalistica e i relativi endorsement da parte di celebrità. È quindi fondamentale una collaborazione tra le piattaforme di social media, i professionisti sanitari e le agenzie regolatorie per sviluppare interventi volti a prevenire l’uso improprio dei farmaci anti-obesità. Tali partnership potrebbero includere l’implementazione, sui social media, di campagne di prevenzione per sensibilizzare il pubblico generale sui pericoli dell’uso off-label di questi farmaci (38).

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