n. 3 - 2025

Nuovi farmaci per la malattia di Alzheimer: ci siamo davvero?Dubbi e incertezze di due “anziani” clinici

Pubblicato a Settembre 2025

Teresa Anna Cantisani
 Già Direttrice, Struttura Complessa di Neurofisiopatologia, Azienda Ospedaliera di Perugia

Stefano Ricci
 Già Direttore, Struttura Complessa di Neurologia, USL Umbria 1

Il ruolo della patologia di Alzheimer di capitolo esemplare della incertezza da una parte della conoscenza medico-farmacologica-genetico-biologica, dall’altra sul che fare dell’assistenza-cura non ha certo bisogno di essere sottolineato. La sostanziale impotenza delle scienze-competenze coinvolte nel trovare risposte coincidenti con ‘evidenze’ capaci di generare consenso si è ulteriormente complicata negli ultimi anni per conflitti di cui era nota la ‘evidenza’ certa di essere all’incrocio di conflitti di interessi di mercato, di politiche registrative, di politiche di salute pubblica, di diritti di pazienti…. È chiaro che, come in tutte le guerre, la realtà della sofferenza delle vittime dovrebbe essere al centro dell’attenzione e della ricerca: sappiamo che questo principio ovvio è il più facilmente trascurato. Questo contributo mira soprattutto a vivere in modo informato e responsabile in tempi di durevole incertezza. Il testo-teatro di Carofiglio su questo tema può’ utilmente integrare la bibliografia di riferimento (Elogio dell’ignoranza e dell’errore – Gianrico Carofiglio)

La Malattia di Alzheimer (AD), la più comune forma di demenza, è una complessa e irreversibile malattia neurodegenerativa.
Le due principali caratteristiche patologiche di questa malattia sono la deposizione extracellulare di β-amiloide (Aβ) a formare placche e l’aggregazione intracellulare di proteina Tau iperfosforilata a formare grovigli neurofibrillari (NFT). Molti studi scientifici hanno indicato che l’accumulo anomalo di Aβ, quando presente in alta concentrazione, rappresenta un trigger patogenetico di eventi secondari di disfunzione cellulare, il cui risultato è il progressivo deterioramento cognitivo (1).
Studi sulla capacità di anticorpi monoclonali (mAb) di stimolare la rimozione della β-amiloide anomala dal cervello e rallentare la progressione della malattia di Alzheimer hanno dato alla comunità dei ricercatori la prima chiara indicazione clinicopatologica che un trattamento modificante la malattia per l’AD è fattibile (2).
Circa una dozzina di anticorpi monoclonali, in grado di indurre un’immunizzazione passiva a livello cerebrale concentrandosi sui depositi proteici di beta amiloide, sono stati sviluppati per il trattamento della malattia di Alzheimer in fase precoce.
La prima generazione di anticorpi anti- Aβ includeva bapineuzumab, solanezumab, e crenezumab. Questi anticorpi monoclonali hanno mostrato però prove di rimozione dell’Aβ o una modica efficacia clinica, ma non entrambe le cose contemporaneamente. I nuovi Ab monoclonali, aducanumab, lecanemab, e donanemab, somministrati per via endovenosa, e gantenerumab, somministrato per via sottocutanea, hanno come bersaglio tipi più specifici di Aβ. Il lecanemab, ad esempio, ha un’alta affinità per le protofibrille, aggregati solubili di Aβ.
Il percorso di approvazione degli anticorpi monoclonali contro l’Alzheimer da parte delle agenzie regolatorie non è stato lineare.
Nel giugno 2021 la FDA ha approvato aducanumab, un’approvazione accelerata nonostante la mancanza di una raccomandazione da parte del comitato consultivo della FDA; pochi mesi più tardi L’EMA ha rigettato la richiesta di approvazione di questo farmaco.
L’Agenzia europea ha sostenuto che, sebbene l’aducanumab riducesse l’amiloide beta nel cervello, il legame tra questo effetto e il miglioramento clinico non era stato stabilito. I dati provenienti dagli studi principali sono stati ritenuti conflittuali e non in grado di dimostrare in maniera convincente l’efficacia e la sicurezza dell’aducanumab negli stadi precoci della malattia di Alzheimer.
Dopo la controversa approvazione da parte della FDA e un periodo tumultuoso sul mercato la stessa azienda produttrice, la Biogen, ha deciso di interrompere lo sviluppo e la commercializzazione di aducanumab e di terminare lo studio clinico di fase 4 ENVISION, richiesto dalla FDA in seguito alla approvazione del farmaco.
Nel 2023, nel mese di gennaio con procedura accelerata e nel mese di luglio con procedura tradizionale, la FDA approva lecanemab per il trattamento della malattia di Alzheimer in fase precoce, approvazione che è stata prevalentemente basata sui dati dello studio Clarity AD (3).
Anche per questo farmaco il cammino europeo è stato molto tortuoso.
A luglio 2024 l’’EMA, attraverso il CHMP (Comitato per i medicinali per uso umano), ha inizialmente espresso un parere negativo per l’uso di lecanemab nei pazienti con malattia di Alzheimer precoce, caratterizzata da compromissione cognitiva lieve e demenza lieve. Il CHMP dell’agenzia ha raccomandato di non concedere l’autorizzazione in quanto i benefici osservati non controbilanciavano il rischio di gravi eventi avversi (4).
Nello studio Clarity AD i partecipanti in trattamento con lecanemab, dopo 18 mesi, hanno mostrato un declino cognitivo significativamente inferiore (del 27% circa) rispetto a quelli trattati con placebo misurato alla Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes Scores (CDR-SB), considerato esito primario. Tuttavia, sebbene significativo, il risultato osservato si traduce in una differenza, tra il gruppo lecanemab e il gruppo placebo, di 0,45 punti alla scala CDR-SB su un range di punteggio da 0 a 18. Un tale valore è molto al di sotto di quella che viene considerata la soglia minima clinicamente rilevante che è pari a 1 punto nel Declino Cognitivo Lieve (Mild Cognitive Impairment, MCI), dovuto a malattia di Alzheimer e tra 1 e 2 punti nella Malattia di Alzheimer precoce (5,6,7,8).
Le persone trattate con lecanemab mostrano un beneficio statisticamente significativo anche su altre scale cognitive e funzionali, tra cui l’ADAS-Cog, ma anche in questo caso il risultato è inferiore alla differenza di 2-5 punti considerata come clinicamente rilevante (5,6,7).
Sul versante della sicurezza, a partire dal primo mAb entrato in sperimentazione (bapineuzumab) e a seguire per gli altri farmaci investigati della stessa famiglia, il trattamento con mAbs può causare l’insorgenza di lesioni identificabili alla Risonanza Magnetica, definite come Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA), che si possono presentare sotto forma di edema vasogenico (ARIA-E) oppure come microemorragie (ARIA-H) a livello cerebrale. ARIA si manifesta tipicamente nelle prime fasi del trattamento e ha un’incidenza più elevata nei pazienti portatori dell’allele ε4 dell’apolipoproteina E(9).
Nel novembre 2024, il CHMP dell’EMA, rivalutando la sua iniziale opinione negativa, ha espresso parere positivo sull’immissione in commercio di lecanemab. Nell’aprile 2025, l’EMA ha concesso l’autorizzazione del farmaco, il cui uso è limitato esclusivamente ai pazienti con malattia di Alzheimer precoce, portatori di una sola copia o di nessuna copia del gene ApoE4, con patologia amiloide confermata. Il CHMP ha anche imposto misure aggiuntive per ridurre i rischi, tra cui un programma di accesso controllato ed esami di risonanza magnetica periodici per monitorare la sicurezza del farmaco. Tali misure sono volte a migliorare il bilancio rischi/benefici di lecanemab, proteggendo le persone maggiormente a rischio da possibili effetti collaterali dannosi. A questo proposito concordiamo con quanto scritto recentemente da alcuni colleghi italiani: ”La inversione di parere di EMA del novembre 2024 appare tanto più sorprendente considerando che si è basata sulla analisi a posteriori di un sottogruppo di pazienti non portatori della omozigosi per il gene APOE ε4, cioè escludendo quelli a maggior rischio di effetti avversi. Questa analisi ha semplicemente mostrato una efficacia simile (e quindi modesta…), riducendo leggermente il numero di effetti avversi ARIA. Decidere di approvare un farmaco basandosi sull’analisi di un sottogruppo di partecipanti di un solo studio, con un risultato di efficacia inferiore alla soglia minima clinicamente rilevante, è molto discutibile e non in linea con le norme che regolano il funzionamento di EMA.” (10)
Lo stesso scenario si è verificato per il Donanemab : inizialmente il CHMP aveva espresso parere negativo, ma nel luglio 2025 ha ribaltato questo parere raccomandando il rilascio per l’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco con le stesse indicazioni del Lecanemab (11) basandosi sui risultati dello studio TRAILBLAZER-ALZ (12).
 Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE), che come inizialmente l’EMA aveva dato parere negativo sull’approvazione di Lecanemab e Donanemab, dopo aver riconsiderato il problema alla luce di nuove informazioni inviate dal produttore, ha stabilito in data 19 giugno 2025 nuovamente di non raccomandare la erogazione da parte del Sistema Sanitario Nazionale di questi due farmaci, in quanto i benefici (il rallentamento della progressione della malattia di 4-6-mesi) non giustificano l’ elevato costo di acquisto e somministrazione dei trattamenti, incluse le infusioni mensili in ospedale e l’intensivo monitoraggio degli effetti collaterali. (13)
Il ricorso presentato dalle aziende sarà discusso il prossimo ottobre.
In Italia l’ AIFA ha finanziato il progetto Interceptor, un progetto di studio multicentrico nazionale con l’obiettivo “di identificare il marcatore o l’insieme di marcatori in grado di predire con accuratezza la conversione della diagnosi di declino cognitivo lieve (Mild Cognitive Impairment, MCI), in malattia di Alzheimer, dopo 2 o 3 anni di follow-up, al fine di identificare precocemente quei pazienti che in modo appropriato potranno beneficiare di nuove terapie in corso di sperimentazione. evitando inoltre di esporre a inutili rischi di reazioni avverse quei pazienti che non possono trarre alcun giovamento dalla somministrazione di future terapie. Oltre a un beneficio diretto per i pazienti, che potranno così avere tempestivo accesso a terapie appropriate, i dati forniti dallo studio consentiranno una programmazione più efficiente degli interventi sanitari, garantendo quindi al contempo la sostenibilità del sistema”.(14)
 I primi risultati dello studio sono stati presentati presso l’Istituto Superiore di Sanità, nel febbraio 2025.(15) La comunità di ricercatori di Interceptor si propone ora per un Interceptor 2.0 per validare il modello su un relativamente piccolo numero di soggetti e verificare sul campo la capacità di selezione dei soggetti ad alto rischio e di erogazione e monitoraggio del farmaco, anche perché è prevista nel corso del 2025 l’approvazione di Lecanemab da parte di AIFA.
Questa approvazione comporterà problemi economici (alto costo del farmaco pari negli Stati Uniti a 26.000 dollari/anno) e organizzativi (necessità di selezionare centri specialistici, di eseguire esami genetici e Risonanze Magnetiche cerebrali periodiche, con ulteriore aumento dei costi).
Vorremmo concludere queste note (che non pretendono certo di essere esaustive: non si tratta certo di una revisione sistematica!) descrivendo le nostre (ma non solo nostre!) perplessità:
ci sembra che la validità esterna degli studi che hanno portato all’ approvazione da parte dei EMA sia, al più, modesta: infatti si tratta di terapie che potranno essere somministrate solo dopo screening clinici e genetici, oltre che strumentali (da ripetere periodicamente) non certo disponibili in maniera diffusa sul territorio, come è invece purtroppo la malattia di Alzheimer. Inoltre, a fronte di effetti indesiderati anche gravi il beneficio clinico reale è opinabile. Occorrono dati su follow up a più lungo termine e non solo a 18 mesi, e semplificazioni delle procedure diagnostiche (ad esempio, test su siero, forse a breve disponibili (16-17), e non su liquor) perché questa nuova terapia possa realmente divenire un avanzamento nel trattamento della malattia di Alzheimer.

Bibliografia

1.  The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics John Hardy, Dennis J Selkoe – Science . 2002 Jul 19;297(5580):353-6. doi: 10.1126/science.1072994.
2.  Geylis V, Steinitz M. Immunotherapy of Alzheimer’s disease (AD): from murine models to anti-amyloid beta (Abeta) human monoclonal antibodies. Autoimmun Rev. 2006 Jan;5(1):33-9. doi: 10.1016/j.autrev.2005.06.007. Epub 2005 Aug 1. PMID: 16338209.
3.  Van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413)
4.  www.ema.europa. eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi
5. Andrews JS, Desai U, Kirson NY, Zichlin ML, Ball DE, Matthews BR. Disease severity and minimal clinically important differences in clinical outcome assessments for Alzheimer’s disease clinical trials. Alzheimers Dement (N Y). 2019 Aug 2;5:354-363. doi: 10.1016/j.trci.2019.06.005. PMID: 31417957; PMCID: PMC6690415.
6.  Liu KY, Schneider LS, Howard R. The need to show minimum clinically important differences in Alzheimer’s disease trials. Lancet Psychiatry. 2021 Nov;8(11):1013-1016. doi: 10.1016/S2215-0366(21)00197-8. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34087114.
7. Lansdall CJ, McDougall F, Butler LM, Delmar P, Pross N, Qin S, McLeod L, Zhou X, Kerchner GA, Doody RS. Establishing Clinically Meaningful Change on Outcome Assessments Frequently Used in Trials of Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer’s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2023;10(1):9-18. doi: 10.14283/jpad.2022.102. PMID: 36641605.
8. Muir RT, Hill MD, Black SE, Smith EE. Minimal clinically important difference in Alzheimer’s disease: Rapid review. Alzheimers Dement. 2024 May;20(5):3352-3363. doi: 10.1002/alz.13770. Epub 2024 Apr 1. PMID: 38561021; PMCID: PMC11095473.
9. Honig LS, Barakos J, Dhadda S, Kanekiyo M, Reyderman L, Irizarry M, Kramer LD, Swanson CJ, Sabbagh M. ARIA in patients treated with lecanemab (BAN2401) in a phase 2 study in early Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2023 Mar 20;9(1):e12377. doi: 10.1002/trc2.12377. PMID: 36949897; PMCID: PMC10026083.
10.  Nonino F, Colosimo C, Massacesi L. – Lecanemab e la malattia di Alzheimer-Perusini: tra speranze terapeutiche e sfide regolatorie- Recenti Prog Med 2025;116(7-8):407-410 | DOI 10.1701/4530.45309
11. EMADOC-628903358-125940
12. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, Wessels AM, Shcherbinin S, Wang H, Monkul Nery ES, Collins EC, Solomon P, Salloway S, Apostolova LG, Hansson O, Ritchie C, Brooks DA, Mintun M, Skovronsky DM; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527
13.  Iacobucci G. Benefits of Alzheimer’s drugs remain too small to justify costs, saysNICE BMJ 2025;389:r1270 http://doi.org/10.1136/bmj.r1270
14.  Agenzia Italiana del Farmaco “On the early diagnosis of the prodromal stage of Alzheimer disease. The Progression from mild cognitive impairment (MCI) to dementia: the role of biomarkers in the early interception of patients to whom provide future disease-modifying drugs” https://www.aifa.gov.it › pubblicato-il-bando-per-il-progetto strategico interceptor
15.  Istituto Superiore di Sanità https://www.iss.it/-/convegno-interceptor
16.  Keshavan, Ashvini et al. Plasma phosphorylated tau for Alzheimer’s disease diagnosis.The Lancet Neurology, 2025 Sep, 24(9): 715 – 717
17. Therriault, Joseph et al.Blood phosphorylated tau for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology, 2025 Sep, 24(9):740-752.