n. 3 - 2025

Dosi e durata ottimale delle terapie a bersaglio molecolare e dell’immunoterapia.

Pubblicato a Settembre 2025

Fausto Roila,
Oncologo Medico, Perugia
Sonia Fatigoni,
S.C. Oncologia, Ospedale, Perugia

Premessa importante: questo articolo che chiude una serie di tre dedicati ad un aggiornamento informativo e metodologico sugli snodi principali delle terapie oncologiche (i problemi delle approvazioni accelerate delle terapie antitumorali, della lettura ed interpretazione dei risultati degli studi clinici, come ottimizzare la dose e la durata delle terapie antitumorali) documenta in modo molto preciso quanto profondamente le definizioni classiche della qualità e completezza delle informazioni necessarie per lo sviluppo e l’approvazione delle strategie terapeutiche sono in fase di mutazione. Da una parte i termini dose e durata, dall’altra terapie target e immunologiche in oncologia. Il percorso proposto è decisamente lungo, ma necessario. Si tratta, infatti, di entrare criticamente in uno scenario complesso ed esemplare, dove si incrociano punti di vista e responsabilità decisionali che esprimono attese, competenze, interessi sicuramente non coincidenti. Il tempo e l’attenzione da dare alla lettura sono un investimento che vale la pena

Introduzione

Tradizionalmente la dose di un trattamento antitumorale è stata identificata con studi dose-finding, che includono fasi di aumento della dose e poi di espansione della dose con l’obiettivo primario di identificare la dose massima tollerata (MTD), che è stata la dose raccomandata per studi di fase II. Questo paradigma denominato “più è meglio” era sviluppato per la chemioterapia citossica in cui si osservava una forte relazione dose-risposta, una limitata specificità del bersaglio del farmaco e la necessità per pazienti e medici di accettare una sostanziale tossicità dovuta alla mancanza di alternative efficaci per le gravi malattie oncologiche.
La MTD era identificata valutando passo dopo passo l’aumento delle dosi in un piccolo numero di pazienti (il disegno tradizionale 3 + 3) per ogni livello di dose per brevi periodi di tempo fino a prespecificate percentuali di tossicità severa dose-limitante.

Le terapie a bersaglio molecolare (molti nuovi farmaci come gli inibitori delle kinasi e gli anticorpi monoclonali) disegnate per interagire con un’alterazione molecolare presente nelle cellule tumorali, hanno spesso dimostrato una differente relazione dose-risposta con indici terapeutici ampi in confronto alla chemioterapia citotossica, tali che dosi inferiori alla MTD potrebbero avere un’attività simile a quella della MTD con minor tossicità senza necessità di dover mai raggiungere la MTD.

Sebbene le terapie a bersaglio molecolare causano meno facilmente tossicità dose-limitanti, esse sono associate con un range di tossicità sintomatiche (ad esempio diarrea) e tossicità più gravi (ad esempio polmoniti) che sono importanti da considerare per identificare la dose ottimale del farmaco. Infatti, a differenza della chemioterapia citotossica che i pazienti ricevono per pochi cicli, i pazienti assumono le terapie a bersaglio molecolare cronicamente per mesi o anni e ciò potrebbe determinare l’insorgenza di tossicità persistenti di basso grado (I o II) che potrebbero però essere difficili da tollerare nel tempo.
Quindi è sempre più necessario identificare un dosaggio ottimizzato che potrebbe massimizzare il profilo benefico-rischio e fornire l’effetto terapeutico desiderato minimizzando la tossicità.
Dosi di farmaci approvate che non sono state ottimizzate potrebbero causare, infatti, tossicità che sarebbe stato possibile evitare e di conseguenza alte percentuali di interruzioni, riduzioni della dose e discontinuazioni del trattamento.
Nel 2021 la FDA Oncology Center of Excellence ha lanciato il progetto Optimus per avere un ruolo proattivo nel cambiare il paradigma dell’identificazione delle dosi di farmaci da utilizzare in oncologia (1). Il progetto ha coinvolto esperti di farmacologia clinica, oncologi medici, biostatistici, farmacologi, tossicologi ed altri esperti con l’obiettivo di massimizzare l’efficacia e la sicurezza e la tollerabilità del farmaco. Ciò si potrebbe raggiungere ottimizzando la dose già durante la fase iniziale di sviluppo del farmaco, piuttosto che nella fase di postmarketing. La FDA per raggiungere questo obiettivo ha anche organizzato in collaborazione con l’ASCO un workshop intitolato “Getting the Dose Right: Optimizing Dose Selection Strategies in Oncology” che si è tenuto online il 3-5 Maggio 2022 (2).

L’identificazione della dose ottimizzata di un farmaco 

Per identificare una dose ottimizzata è necessario cambiare il paradigma: non più identificare e selezionare un’unica MTD utilizzata per la registrazione del farmaco, ma selezionare diverse dosi basandosi su dati di farmacocinetica e farmacodinamica, come ad esempio, su informazioni preliminari della saturazione del bersaglio molecolare, sulla valutazione dei biomarkers farmacodinamici e sui dati iniziali di dose-risposta, ed esposizione-risposta. Diverse dosi dovrebbero poi essere confrontate in uno studio randomizzato con disegno adattivo di fase I eseguito prima della registrazione, di adeguate dimensioni, disegnato per valutare le differenze osservate in attività e tossicità. Lo studio dovrebbe essere in cieco per evitare bias (come, ad esempio, che le dosi più alte siano associate a maggiore attività) e dovrebbe avere regole prespecificate per l’interruzione in caso di tossicità rilevante.
Queste valutazioni informeranno sulla dose o sulle dosi da utilizzare nello studio registrativo per l’approvazione del farmaco. È importante notare che, sebbene queste strategie non siano comuni nello sviluppo del farmaco oncologico, esse non sono nuove e hanno supportato con successo lo sviluppo di farmaci per altre malattie.
Il setting migliore per ottimizzare le dosi è quello prima dell’approvazione del farmaco. Infatti, questo permetterebbe una più efficiente e precoce identificazione della dose ottimale, prevenendo l’esposizione di un ampio numero di pazienti ad una dose che può causare un’eccessiva tossicità o che può essere meno efficace. Per di più un’ottimizzazione precoce della dose può permettere un più semplice sviluppo di terapie di combinazione che potrebbero avere una migliore attività antitumorale.
Nell’agosto 2024 la FDA ha pubblicato la guida per l’industria, la cui bozza era disponibile già dal gennaio 2023, per ottimizzare il dosaggio dei farmaci e dei prodotti biologici per il trattamento di malattie oncologiche (3). La guida ha il compito di assistere l’industria farmaceutica nell’identificazione del dosaggio ottimale di un farmaco durante lo sviluppo clinico prima di sottoporre il dossier per l’approvazione di una nuova indicazione. La guida chiarisce che le raccomandazioni non riguardano specificatamente la dose ottimale per i radiofarmaci, le terapie geniche, i virus oncolitici, il microbiota o i vaccini per il cancro. Non riguardano neanche le dosi per lo sviluppo di farmaci pediatrici, né per la selezione della dose iniziale per lo studio del farmaco nell’uomo.
Purtroppo tuttora il dosaggio somministrato di un farmaco in un trial registrativo è spesso la MTD o la massima dose somministrata in uno studio dose-finding se la MTD non è stata definita. Questo può risultare in un dosaggio raccomandato che potrebbe essere scarsamente o non adeguatamente tollerato, tanto da determinare un impatto negativo sulla qualità di vita del paziente interferendo con la capacità di continuare il trattamento e di ottenere il massimo beneficio clinico.
La guida della FDA invita fortemente l’industria a discutere in meeting formali il piano per ottimizzare il dosaggio di un farmaco durante il suo sviluppo clinico. 

Selezione della dose delle piccole molecole e anticorpi-coniugati in oncologia 

Un recente studio, pubblicato prima della pubblicazione della guida FDA dell’agosto 2024, ha valutato la strategia con cui è stata selezionata la dose negli studi che hanno portato all’approvazione da parte della FDA di piccole molecole e anticorpi farmaco-coniugati dal 2019 al 2021 (4). In circa un terzo dei casi il dosaggio utilizzato nello studio registrativo era raccomandato in base alla MTD o alla massima dose somministrata se la MTD non era stata raggiunta. L’uso di studi randomizzati per l’ottimizzazione della dose era poco frequente e alle dosi utilizzate era alta la frequenza di modifica della dose. Infatti, la frequenza mediana di discontinuazioni del trattamento, riduzioni della dose e interruzione era rispettivamente il 9%, il 24% ed il 46%. Ciò sottolineava ancora di più la necessità di ottimizzare i dosaggi dei farmaci oncologici.

Un altro studio ha eseguito una revisione e una validazione del razionale della selezione della dose in ogni fase dello sviluppo del nuovo farmaco antitumorale (preclinico e clinico) registrato dalla FDA e dall’EMA tra il 1.1.2020 e il 30.6.2023 (5). Di 70 farmaci identificati dalla ricerca ne sono stati valutati 31. Per ogni farmaco si riassumevano le seguenti informazioni: nome, il target, il meccanismo d’azione, l’attività preclinica, la saturazione del bersaglio, il disegno di fase I, considerazioni per la selezione della dose per la fase II, biomarkers surrogati per la valutazione della risposta, dati di tossicità riportati nello studio registrativo, la relazione esposizione-risposta ed esposizione-tossicità, l’indicazione registrata e la dose corrispondente. I farmaci erano poi categorizzati in 4 gruppi da un panel di esperti. Per ogni gruppo era formulata una raccomandazione per l’ottimizzazione della dose (vedi Tabella 1).

TABELLA 1. Categorie dei farmaci e raccomandazione per ottimizzare la dose

Farmaci del gruppo A	Appartengono a questo gruppo alpelisib, avapritinib, capmatinib, entrectinib, glasdegib, pralsetinib, selixenor, sotorasib, tagraxofusp e tepotinib, farmaci in cui la relazione esposizione-risposta era chiara e supportava l’uso di una dose più bassa. Anche la relazione esposizione-tossicità era evidente, per cui una dose ridotta migliorava la tossicità senza compromettere l’efficacia. Inoltre, la saturazione del target in 5 su 10 farmaci implica che dosi più alte di questi farmaci non porterebbero necessariamente ad un aumento dell’efficacia.
Farmaci del gruppo B	Appartengono a questo gruppo amivantamab, darolutamide, dostarlimab, ivosidenib, relatlimab + nivolumab, relugolix, tafasitamab, tebentafusp, teclistamab, zanubritinib. Per molti di questi farmaci non c’era una relazione esposizione-risposta o esposizione-tossicità e informazioni sulla saturazione del target non sono disponibili. Inoltre, solo un intervallo di dose era stato testato e molti farmaci mostravano modesta tossicità. In questi casi una schedula di dose alternativa non migliorerebbe il profilo di tossicità ma potrebbe migliorare la convenienza del paziente (ad esempio, dosi meno frequenti e riduzione del numero di compresse).
Farmaci del gruppo C	Appartengono a questo gruppo acalabrutinib, asciminib, duvelisib, fedratinib, isatuximab, mosunetuzumab, ripretinib, selpercatinib, tremelimumab. Per questi farmaci la dose registrata era selezionata sulla base dei principi di ottimizzazione (esposizione raggiunta che porta all’occupazione del target in modelli preclinici).
Farmaci del gruppo X	Appartengono a questo gruppo il pemigatinib ed il tucatinib, farmaci per cui non era possibile dare raccomandazioni per ottimizzare la dose del trattamento a causa di dati non conclusivi

NB: Per una review esaustiva ed aggiornata della collocazione di queste molecole rispetto ai loro target terapeutici si rimanda alla voce bibliografica 5.

Da questo studio emerge che nell’81% dei farmaci valutati (25 su 31) il disegno di studio dose finding 3 + 3 tradizionale rimane purtroppo quello più comunemente usato per approvare la dose da utilizzare nello studio di fase II, ma va considerato che molte delle fasi I dei farmaci erano state eseguite più di 5 anni prima. In 19 (61%) dei farmaci la MTD non era stata determinata a causa della mancanza di una tossicità dose-limitante nel range delle dosi usate. La MTD era determinata per 12 farmaci (39%). La saturazione del target avveniva per 10 farmaci (32%). Una relazione esposizione-risposta per efficacia era osservata in 22 farmaci (71%) e una relazione esposizione-tossicità era osservata per 18 farmaci (58%). Purtroppo, le raccomandazioni per una possibile ottimizzazione delle dosi rimangono soggettive e non possono essere implementate nella pratica clinica senza ulteriori sperimentazioni. Per soli 2 farmaci (sotorasib e selinexor) la FDA ha richiesto dopo l’autorizzazione accelerata una ricerca addizionale per studiare dosi più basse o regimi alternativi (vedi riquadro “Ottimizzazione della dose di sotorasib: una storia esemplare e riassuntiva”).

In un editoriale pubblicato su Annals of Oncology si sottolinea la necessità di studi postmarketing per ottimizzare il trattamento a beneficio del paziente, nonostante gli studi di ottimizzazione della dose premarketing (6). Questi studi probabilmente potrebbero essere difficili da realizzare nonostante siano chiari i benefici di utilizzare una dose ottimizzata di farmaco. Ma ci sono sfide inerenti il disegno dello studio, i fondi necessari per lo studio (l’industria probabilmente si opporrebbe a tali studi che potrebbero determinare una riduzione delle dosi dei farmaci impiegate nella pratica clinica e quindi dei profitti dell’industria ed i limitati fondi per studi indipendenti dall’industria farmaceutica), l’accettazione all’arruolamento da parte dei pazienti e degli oncologi (e quindi la capacità di arruolare rapidamente pazienti allo studio), la capacità dei risultati dello studio di modificare le indicazioni del farmaco e le linee guida e l’implementazione dei risultati nella pratica clinica.

In una presa di posizione circa se e quando ottimizzare la dose durante lo sviluppo del farmaco, Korn dimostra che un considerevole numero di pazienti potrebbe essere esposto ad un trattamento inefficace a meno che l’ottimizzazione della dose è ritardata fino dopo la dimostrazione clinica di attività o beneficio del nuovo farmaco (7). Inoltre, i pazienti trattati in fase I sono pazienti più pesantemente pretrattati, hanno un maggior numero di comorbidità rispetto a quelli trattati negli studi di fase II e III ed inoltre hanno una malattia più avanzata e spesso non sono ben selezionati per il beneficio clinico potendo ricevere meno cicli di terapia dei pazienti rispetto alle fasi di studio più avanzate dove la popolazione studiata è più omogenea. Ne consegue che l’interesse dei pazienti e delle Istituzioni è meglio soddisfatto quando l’ottimizzazione della dose è eseguita dopo o durante la fase III, con alcune eccezioni quando la ottimizzazione della dose è ottenuta dopo l’attività dimostrata nella valutazione di fase II.
In un editoriale sull’argomento Harvey discute che il “se” e “quando” sono questioni importanti ma per molti, includendo pazienti, investigatori e l’industria farmaceutica la questione più pressante è il “come” (8). Prima di tutto considerando le caratteristiche dei pazienti con markers surrogati farmacodinamici di attività, come quelli che ricevono anticorpi monoclonali e generalmente un profilo di eventi avversi più favorevole, che hanno paradossalmente minori preoccupazioni nel dimostrare precocemente l’attività clinica. D’altro canto, farmaci che mostrano una precoce attività attraverso vari livelli di dose e non hanno o hanno lievi problemi di tossicità potrebbero non necessitare di un’ottimizzazione della dose. Infine, se un farmaco ha mostrato poca o nessuna attività negli studi di fase iniziale ed ha un profilo di tossicità dose-relato, il primo problema è se continuarne lo sviluppo. In caso affermativo, possono essere impiegate in fase I coorti multiple di espansione della dose per verificare la presenza di attività.

Consapevoli del fatto che “più è meglio” è un assunto sbagliato per cui “si spende molto denaro per dosi alte di farmaco che causano effetti collaterali importanti” sotto la spinta del Senato e della FDA si investiranno fondi governativi per studi post approvazione del farmaco che riducono la dose, la frequenza e la durata al minimo necessario per trattare efficacemente la malattia oncologica.  

Dosi basate sul peso corporeo 

In due studi (10, 11) sono state valutate modalità di riduzione delle dosi di immunoterapia. Le dosi di questi farmaci sono basate sul peso corporeo (mg/kg) o sulla superficie corporea (mg/m²) per correggere la variabilità inter-pazienti nella distribuzione e nella clearance del farmaco.

Le dosi basate sul peso corporeo risultano in una più bassa esposizione in pazienti con basso peso corporeo e più alta esposizione in pazienti con alto peso corporeo. D’altro canto, dosi fisse tendono a determinare una più alta esposizione in pazienti con basso peso corporeo e più bassa esposizione in pazienti con più alto peso corporeo. Pertanto per un sostanziale numero di pazienti risultano in più alte e più costose dosi che le dosi basate sul peso corporeo. Dosi ibride riducono ulteriormente il costo degli inibitori dei posti di blocco (ICI) combinando una dose basata sul peso (mg/kg) e una dose massimizzata che è una dose fissa approvata (10).

Di seguito si riportano le dosi approvate di pembrolizumab e nivolumab e le dosi ibride:

Pembrolizumab dosi approvate: 2mg/kg o 200 mg ogni 3 settimane; ibride: 100 mg ogni 3 settimane per pazienti di peso < 65 kg o 150 mg per pazienti di peso ≥ 65 kg; altresì abbiamo dosi approvate di 400 mg ogni 6 settimane; ibride: 200 mg ogni 6 settimane per pazienti di peso < 65 kg; 300 mg ogni 6 settimane per pazienti di peso 65-90 kg o 400 mg ogni 6 settimane per pazienti di peso ≥ 90 kg.

 Nivolumab dosi approvate: 3 mg/kg o 240 mg ogni 2 settimane; ibride: 3mg/kg ogni 2 settimane massimo 240 mg; dosi approvate di 360 mg ogni 3 settimane; ibride: 4.5 mg/kg ogni 3 settimane massimo 360 mg; dosi approvate di 480 mg ogni 4 settimane; ibride: 6 mg/kg ogni 4 settimane massimo 480 mg.

L’uso di dosi ibride, difficile da adottare nei paesi industrializzati in assenza dei risultati di studi clinici randomizzati (RCT) (i clinici, infatti, per prevenire problemi legali, potrebbero essere riluttanti ad usare dosi diverse da quelle approvate da enti regolatori) potrebbe essere preso in considerazione nei paesi a basso-moderato reddito.

Un altro studio ha sottolineato un altro cambio di paradigma: da “più è meglio” a “quando meno è sufficiente” (11).

Infatti, studi clinici e real-world data degli ICI suggeriscono che dosi ridotte o intervalli fra le dosi maggiori di quanto approvato dalle agenzie regolatorie potrebbero ugualmente ottenere un beneficio. D’altronde trattare pazienti a dosi più alte del necessario ha una tossicità clinica e finanziaria per i pazienti ed il SSN.

Infine per gli ICI è importante utilizzare le dosi per peso corporeo più che le dosi flat (con risparmio annuale che arriva anche al 24% in meno) e fare il drug day, cioè con una dose per kg di peso corporeo si può minimizzare lo spreco utilizzando l’eccesso di farmaco rimasto nella fiala per un altro paziente che fa lo stesso giorno lo stesso trattamento.

Gli studi di quasi equivalenza sono potenziali soluzioni, che però non verranno mai eseguiti dall’industria farmaceutica per identificare la dose e la schedula di somministrazione più opportuna degli ICI. Per facilitare la soluzione dell’attuale enigma sul dosaggio si potrebbe ripensare il disegno per studi che hanno un impatto sociale. Tannock li chiama studi di quasi equivalenza in cui si utilizzano la totalità delle evidenze (biomarkers, dati di PK e PD, endpoint clinici, etc.) e non solo gli endpoint clinici più importanti quali la sopravvivenza globale (OS) e la qualità di vita (12). Uno studio di quasi equivalenza è lo studio di fase 2 che ha confrontato 250 mg di abiraterone a stomaco pieno con abiraterone 1000 mg a digiuno ottenendo la stessa efficacia in termini di riduzione del PSA e di sopravvivenza libera da progressione. Il tutto sulla base di dati farmacodinamici che mostravano l’effetto biologico del farmaco somministrato con i pasti.

Recentemente Tannock ha pubblicato un articolo, che partendo dall’impossibilità per motivi economici di inserire nella lista dei farmaci essenziali molte novità terapeutiche in paesi a basso o moderato reddito, ha descritto come riduzione delle dosi di alcuni farmaci e modificazioni della schedule di somministrazione non sarebbero causa di riduzioni importanti dell’efficacia e determinerebbero una netta diminuzione della tossicità e dei costi (13).

Durata ottimale delle terapie a bersaglio molecolare e immunoterapia nelle neoplasie avanzate

La durata ottimale delle terapie a bersaglio molecolare non è stata oggetto di studi controllati; viene in genere continuata fino a progressione della malattia o grave tossicità. Anche la durata ottimale dell’immunoterapia con ICI non è conosciuta. Gli studi iniziali suggerivano che gli ICI dovessero essere continuati fino alla progressione di malattia, evidenza di beneficio clinico e inaccettabile tossicità o fino ad un massimo di 2 anni.

Negli studi clinici randomizzati (RCT) registrativi di prima linea gli ICI sono stati utilizzati fino a 2 anni (massimo 35 cicli ogni 21 giorni), anche se nella pratica clinica molti pazienti hanno continuato la terapia oltre i due anni. I RCT hanno dimostrato una risposta duratura mantenuta dopo una dose massima definita. I risultati a 5 anni del Keynote 010 (14) e 024 (15) riportano un 83% e 82% di pazienti vivi a 3 anni dopo aver completato i due anni di ICI, di cui 48% e 46% senza progressione della malattia o successiva terapia. Peraltro per i pazienti la cui malattia andava in progressione, la ripresa del pembrolizumab otteneva un beneficio clinico con stazionarietà della malattia o risposte obiettive (81% e 83% dei pazienti dei due studi, rispettivamente). Nonostante questi risultati, nella pratica clinica ci sono state esitazioni nel discontinuare gli ICI, specie dopo la pubblicazione dei risultati dello studio Checkmate-153 con nivolumab in seconda linea (16).

Questo è uno studio di fase IIIb/IV, disegnato per verificare nella pratica clinica la tossicità del nivolumab in pazienti con NSCLC metastatico in progressione ad una prima linea di terapia. Un emendamento allo studio ha introdotto un’analisi esplorativa che, cambiandone il disegno, permetteva una randomizzazione dei pazienti che avevano continuato il trattamento con nivolumab per un anno, a interrompere l’ICI (con l’impegno a riutilizzare il nivolumab alla progressione di malattia) o a continuarlo fino a progressione della malattia o tossicità. Questo veniva fatto indipendentemente dalla risposta della malattia. Sono stati arruolati, infatti, una molteplicità di pazienti (pretrattati, con risposta completa/risposta parziale, malattia stazionaria o malattia in progressione in cui però il paziente secondo lo sperimentatore presentava un beneficio clinico attribuito al nivolumab, una progressione non rapida della malattia e una tolleranza del trattamento con stabile ECOG PS.

Di 1428 pazienti trattati solo 252 pazienti (17,6%) erano randomizzati e di questi 89, che avevano continuato nivolumab, e 85, che avevano interrotto nivolumab dopo 1 anno di terapia, non erano in progressione. Dopo un follow up di 13.5 mesi la PFS era significativamente più lunga nei pazienti che avevano continuato nivolumab (24,7 mesi versus 9,4 mesi) così come la OS (mediana non raggiunta versus 32,5 mesi). Inoltre dei pazienti trattati solo per 1 anno la cui malattia era in progressione e che venivano ritrattati con ICI solo il 36% (14 di 39) era vivo dopo 13,5 mesi di follow-up. Questi risultati ottenuti in seconda linea in pazienti trattati solo per 1 anno invece di due, hanno portato i clinici a preferire l’uso continuativo rispetto a una durata fissa di ICI.

L’uso continuativo degli ICI (fino a progressione della malattia o tossicità) ha numerosi svantaggi incluso il rischio di maggiori eventi avversi e tossicità finanziaria per i pazienti ed il SSN. Infatti vi era un aumento significativo degli eventi avversi correlati al trattamento (48% versus 26,4%), di quelli di grado ≥ 3 (9,4% versus 3,2%) e di quelli che portavano a discontinuare il trattamento (9,4% versus 1,6%). Inoltre la tossicità finanziaria era rilevante tanto che l’Inghilterra ha limitato la durata degli ICI a massimo 2 anni indipendentemente dallo stato della malattia.

I limiti dello studio sono notevoli. La popolazione dei pazienti randomizzati era differente dalla popolazione arruolata all’inizio dello studio e riflette una selezione di pazienti in base al beneficio da nivolumab percepita dallo sperimentatore; migliore prognosi (pazienti con un ECOG PS = 0 da 23% a 52%, pazienti con ECOG PS = 2 da 9% a 3,5%) o un migliore pattern di risposta. Inoltre il beneficio di continuare la terapia era evidenziato specie in pazienti che avevano ottenuto una risposta completa o parziale, mentre non vi era un beneficio in termini di PFS e OS in pazienti con malattia stabile o in progressione. Altri limiti da considerare:  

• Il campione di pazienti da arruolare dopo la randomizzazione non è stato pianificato con una formale ipotesi da verificare ma era basato su un “campione di convenienza”, pertanto gli endpoint valutati sono solo esplorativi, la stima dei risultati rimane imprecisa specie per l’analisi per sottogruppi.
• La scelta di una randomizzazione tardiva piuttosto che al basale, sebbene più efficace, massimizza l’effetto del trattamento rispetto alla randomizzazione al basale ed esagera la percezione dell’impatto della strategia: l’effetto di una riduzione della mortalità del 38% si trasforma in un 5% considerando l’impatto sulla popolazione totale.
• Alla randomizzazione i pazienti non erano stratificati in base alla risposta fino ad allora ottenuta. Sebbene la randomizzazione era possibile anche in pazienti che avevano mostrato una progressione della malattia, questi pazienti non erano inclusi nell’analisi della PFS. Inoltre il protocollo non prevedeva una valutazione dei risultati in cieco da parte di un Data Monitoring Committee, il che potrebbe aver causato un errore nelle stime dell’effetto del trattamento.

Più recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio osservazionale retrospettivo in pazienti con non small-cell lung cancer (NSCLC) avanzato trattati nella pratica clinica dal 2016 al 2020 con ICI in prima linea che aveva come obiettivi:

– valutare la pratica clinica dell’uso degli ICI e della interruzione della terapia dopo 2 anni;

– valutare l’associazione tra durata della terapia e OS in pazienti che interrompono a 2 anni versus pazienti che continuano l’immunoterapia (17).

Lo studio valutava l’interruzione dell’ICI a 2 anni (tra 700 e 760 giorni), durata fissa versus trattamento continuato oltre 2 anni (> 760 giorni), durata indefinita.In particolare, la OS era valutata nei due gruppi a partire da 760 giorni con le curve di Kaplan Meier e veniva effettuata un’analisi multivariata di regressione di COX che aggiusta per i fattori cancro specifici e paziente specifici.

Di 14.406 pazienti che avevano iniziato ICI in prima linea di terapia per NSCLC avanzato, 13.315 avevano interrotto la terapia prima di due anni per morte (8522 pazienti, 64%) o progressione di malattia e/o inizio di terapia di seconda linea (2663 pazienti, 20%). Di 1091 pazienti ancora sottoposti a trattamento con ICI a 2 anni, dopo l’applicazione dei criteri di esclusione, 113 pazienti erano nel gruppo durata fissa e 593 pazienti erano nel gruppo durata indefinita. I pazienti del gruppo durata fissa avevano una storia di fumo superiore a quelli di durata indefinita (99% vs 93%) ed erano trattati più in un centro accademico (22% vs 11%). La OS a due anni dai 760 giorni era 79% nel gruppo durata fissa e 81% nel gruppo durata indefinita. Non vi erano differenze in OS tra i due gruppi in base ai fattori prognostici sia all’analisi univariata che multivariata. Circa 1 paziente su 5 interrompeva il trattamento con ICI in assenza di progressione a 2 anni. L’assenza di differenze significative in OS a 2 anni tra i due gruppi rassicura i pazienti e i clinici che desiderano interrompere l’immunoterapia a 2 anni. In conclusione, è stato eseguito uno studio retrospettivo con tutti i limiti di questi studi (non si possono ovviamente escludere fattori di confondimento dei risultati, etc.).

Un altro studio retrospettivo ha valutato 757 pazienti, affetti da carcinoma del colon-retto metastatico con deficit del MMR / con alta instabilità dei microsatelliti, trattati con ICI dal 2014 al 2024 (16). Non vi erano differenze sia all’analisi univariata che a quella multivariata in OS tra pazienti trattati per due anni con ICI (83) versus quelli trattati per oltre due anni (139). Nei pazienti trattati per 1 anno (18) rispetto a quelli trattati per una durata superiore ad un anno (330) la OS sembra inferiore in chi interrompe la terapia ad un anno ma la OS era uguale nei pazienti che ottenevano una risposta completa. In conclusione, è ragionevole non andare oltre i due anni di terapia in questi pazienti e, pur con i limiti di uno scarso numero di pazienti trattati solo per un anno, potenzialmente non andare oltre un anno in pazienti con risposta completa.

Il fatto che continuare la terapia oltre i due anni aumenta la tossicità del trattamento ed i costi per il SSN rende necessario rispondere al quesito della utilità o meno di proseguire la durata degli ICI oltre quella eseguita negli RCT registrativi; in Umbria, ad esempio, per 45 pazienti di 799 pazienti (6%) trattati per NSCLC avanzato in cui la somministrazione di ICI veniva prolungata oltre i due anni, si è speso oltre 1.900.000 euro per un trattamento che sembra essere inutile.

RCT che confrontano due anni di terapia con ICI versus una somministrazione fino a progressione o tossicità sono in corso ma, richiedendo un lungo follow-up, i risultati non saranno disponibili in breve tempo. Con una crescente coorte di pazienti che raggiungono i due anni di trattamento, è necessaria una raccomandazione che suggerisca cosa fare nella pratica clinica e lo studio di Sun ci dice che interrompere la somministrazione degli ICI dopo due anni di trattamento non causa danni ai pazienti in termini di ridotta OS.

In un altro studio è stata eseguita una revisione sistematica ed una metanalisi degli RCT in cui veniva riportata la durata degli ICI da soli o associati alla terapia standard (SoC) in una varietà di neoplasie (19). Sono stati identificati 57 studi includenti 22.977 pazienti. In questo studio pazienti con NSCLC trattati per 2 anni con ICI + SoC presentavano una miglior OS ed una miglior PFS rispetto a quelli sottoposti ad una durata prolungata di ICI + SoC. I pazienti con melanoma metastatico trattati per 2 anni con ICI + SoC presentavano, invece, una migliore PFS ma una peggiore OS rispetto ad una durata prolungata di ICI + SoC. Questi risultati controintuitivi potrebbero essere dovuti al fatto che le valutazioni della malattia venivano interrotte nei due bracci dopo 2 anni. Simile PFS era riportata per i pazienti che discontinuavano il trattamento dopo 6 mesi di terapia versus 2 anni quando erano valutati con gli stessi esami nei tempi pianificati dal protocollo.

Lo studio CheckMate 77T, infine, studio doppio cieco eseguito in pazienti con NSCLC operabile, che ha dimostrato l’efficacia di una terapia perioperatoria (nivolumab associato a chemioterapia per 4 cicli versus chemioterapia per 4 cicli più placebo, seguiti da chirurgia e ripresa del nivolumab o del placebo ogni 4 settimane per un anno) ha permesso di mettere in discussione la necessità dell’uso del nivolumab in adiuvante dopo la chirurgia (20). Gli autori con molta cautela hanno confrontato i risultati con quelli dello studio CheckMate 816, che ha arruolato pazienti con simili caratteristiche, studio che ha confrontato in pazienti con NSCLC operabile nivolumab neoadiuvante associato alla chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia, somministrati ogni 3 settimane per 3 cicli seguiti da chirurgia ma senza nivolumab adiuvante. Confrontando gli studi CheckMate 816/CheckMate 77T, la percentuale di risposte complete patologiche (0% di cellule tumorali vitali) era, rispettivamente, 24% e 25,3% con nivolumab più chemioterapia e 2,2% e 4,7% con la sola chemioterapia; la sopravvivenza libera da eventi aveva un hazard ratio (HR) di 0,63 e 0,58, la mediana di sopravvivenza libera da eventi con la sola chemioterapia era 20,8 mesi e 18,4 mesi, la sopravvivenza libera da malattia a 24 mesi con nivolumab più chemioterapia era 63,8% e 64,8%. Infine le curve di Kaplan-Meier dei due studi erano quasi sovrapponibili, sia quelle della chemioterapia da sola perioperatoria e neoadiuvante che quelle del nivolumab perioperatorio e neoadiuvante. Gli autori concludono che nivolumab in adiuvante non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con NSCLC operabili sottoposti a nivolumab più chemioterapia seguiti da chirurgia, quantomeno nei pazienti che ottengono una risposta patologica completa o una risposta patologica maggiore (≤ 10% di cellule neoplastiche vitali nel tumore primitivo e nei linfonodi).

Per concludere, la durata ottimale dell’immunoterapia è diversa nei vari tipi di tumore. Per il NSCLC metastatico o localmente avanzato non operabile viene raccomandato di interromperla quando i due anni di ICI sono stati completati (21). Per il melanoma maligno avanzato si può raccomandare un’iniziale discontinuazione del trattamento nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa dopo altri 6 mesi di terapia con ICI (22); mentre nei pazienti con melanoma avanzato che hanno ottenuto una risposta parziale o una stabilità di malattia si potrebbe sospendere ICI dopo due anni. Due anni di ICI sono raccomandati anche in pazienti in cui ICI è associata ad una terapia antiangiogenica come nel carcinoma renale e del fegato. Infine nei pazienti sottoposti ad una combinazione di due immunoterapie (approvate nei NSCLC, nei carcinomi del rene, del colon-retto e nel mesotelioma maligno) si consiglia di eseguire ICI per 2 anni.

Conclusioni

Fino a tempi assai recenti la dose di un trattamento antitumorale da utilizzare negli studi di fase II veniva identificata con studi dose finding che determinavano la MTD.

Per terapie a bersaglio molecolare e ICI è stato evidenziato che dosi inferiori alla MTD potrebbero avere attività simile ma minor tossicità e che la MTD potrebbe spesso non essere raggiunta.

Quindi si tratta di modificare il paradigma “più è meglio” per definire la dose migliore delle nuove terapie. Nell’agosto 2024 la FDA ha pubblicato la guida per l’industria per ottimizzare il dosaggio che dovrebbe essere identificato prima della approvazione del farmaco, non più utilizzando la MTD ma dati di farmacocinetica e farmacodinamica come la saturazione del bersaglio molecolare, dati di dose-risposta di esposizione-risposta e markers farmacodinamici. Successivamente le varie dosi identificate potrebbero essere confrontate in uno studio di fase I randomizzato. Alcuni esperti hanno suggerito la necessità anche di studi postregistrativi del farmaco, che potrebbero ridurre il numero di pazienti esposti ad un trattamento prima che ne sia dimostrata l’efficacia, e delle problematiche per eseguire questi studi che non sono di interesse per l’industria farmaceutica. Altri esperti hanno sottolineato la possibilità di un nuovo paradigma “quando meno è sufficiente” utilizzando studi di quasi equivalenza.

Per quanto riguarda invece la durata degli ICI, sono in corso studi prospettici randomizzati che purtroppo richiedono anni di follow up prima di dare una risposta al problema. Nel frattempo, un recente studio osservazionale retrospettivo ha dimostrato una non differenza in OS in pazienti con cancro del polmone non microcitoma metastatico tra l’interrompere ICI dopo due anni rispetto alla prosecuzione dell’ICI fino a tossicità o progressione della malattia. Il proseguire un trattamento significa maggiore tossicità per il paziente senza benefici dimostrati ed un danno economico per il SSN che lo fornisce. A livello internazionale, in molte condizioni in cui gli ICI sono indicati, il trattamento consigliato è massimo di due anni come da studio registrativo.

Ottimizzazione della dose di Sotorasib nel NSCLC: una storia esemplare e riassuntiva Il sotorasib è il primo inibitore irreversibile della mutazione KRAS G12C approvato con procedura accelerata nel maggio 2021 dalla FDA e nel gennaio 2022 con procedura condizionata dell’EMA in pazienti con carcinoma non microcitoma del polmone (NSCLC) metastatico o localmente avanzato. La registrazione è avvenutasulla base di uno studio di fase I che ha arruolato 129 pazienti (59 con NSCLC, 42 con carcinoma del colon retto e 28 con altri tumori) con mutazione KRAS G12C che ricevevano una dose di sotorasib al giorno con dosi a scalare da 180 mg, a 360 mg, a 720 mg e a 960 mg (23). Il sotorasib veniva continuato fino a progressione della malattia, comparsa di inaccettabile tossicità o rifiuto del paziente di continuare la terapia. Successivamente c’era una espansione delle coorti specie con le dosi più alte. L’endpoint primario dello studio era la tollerabilità del trattamento, endpoint secondari erano dati di farmacocinetica (ad esempio la massima concentrazione plasmatica, il tempo per raggiungerla), la percentuale di risposte e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I pazienti, che dovevano aver ricevuto almeno una prima linea di trattamento per NSCLC metastatico o localmente avanzato, hanno ricevuto in media tre trattamenti antitumorali per neoplasia metastatica. Non si evidenziava una tossicità dose limitante del trattamento né pazienti deceduti per il trattamento. Gli eventi avversi erano riferiti da 73 pazienti (56,6%), di cui di grado 3 e 4 insorgevano in 15 pazienti. Gli eventi avversi più frequenti erano la diarrea (29,5%), la fatigue (23,3%) nausea (20,9%), vomito (17,8%). Le risposte al trattamento erano osservate in 19 pazienti (32,2) nel carcinoma del polmone. Le risposte si verificavano con tutti i livelli di dose senza evidenza di una relazione dose-risposta. Il controllo della malattia (risposte obiettive o stazionarietà di malattia) si aveva in 52 pazienti (88,1%) La mediana di PFS era 6,3 mesi. Nei pazienti con carcinoma del colon retto si otteneva una percentuale di risposte del 7,1% ed un controllo della malattia nel 73,8% dei pazienti.  La dose più elevata di 960 mg era giudicata ben tollerata sebbene 58 pazienti (45%) erano classificati come aventi complicazioni gravi e 9 pazienti (7%) interrompevano il trattamento a causa della tossicità. Il farmaco è stato approvato con la dose più elevata che necessita di essere assunta in unica somministrazione di 8 compresse di sotorasib da 120 mg die. Dopo la registrazione la FDA ha richiesto all’industria farmaceutica di effettuare uno studio di fase II che in maniera randomizzata confrontasse la dose di 960 mg con quella di 240 mg (1/4 della dose approvata), scelta che è stata accolta positivamente alcuni esperti internazionali (24). Le 5 ragioni che dettavano questa scelta erano: 1) non c’è una relazione tra la dose somministrata e l’esposizione del farmaco allo steady state; 2) non c’è nessuna evidenza di relazione tra la dose somministrata e la percentuale di risposta del tumore; 3) la tossicità gastroenterica potrebbe essere ridotta con una riduzione di dose; 4) dati preclinici suggeriscono che la dose minima efficace sia di 30-240 mg die; e 5) la dose approvata è un peso per il paziente che necessita di assumere 8 compresse simultaneamente ogni giorno e potrebbe essere ridotta a 2 compresse die. Secondo la FDA lo studio avrebbe dovuto iniziare nel settembre 2021, terminare l’accrual nell’ottobre 2022 e riportare il report nel febbraio 2023. Lo studio è essenziale perché la non ottimizzazione della dose del sotorasib rischierebbe di sottodosare il trattamento e quindi di renderlo meno efficace o sopradosare il sotorasib aumentando il rischio di effetti collaterali. In ambedue i casi si potrebbero compromettere i risultati ottenibili con il farmaco. Lo studio comparativo tra le due dosi viene pubblicato a luglio 2024 (25). I risultati non sono stati presentati fino ottobre 2023, in occasione di un meeting con FDA ODAC, convocato per discutere i risultati dello studio di conferma, studio randomizzato di fase III che confrontava il sotorasib con il docetaxel, in pazienti trattati precedentemente con chemioterapia a base di platino e immunoterapia (26). La richiesta dell’Amgen di trasformare l’approvazione temporanea, quella ottenuta con procedura accelerata, in approvazione regolare è stata respinta dalla FDA in quanto numerosi bias erano stati riscontrati nello studio che rendevano “non interpretabili” i risultati (27). Ritornando allo studio di confronto tra le due dosi di sotorasib l’endpoint primario era la percentuale di risposte e la tollerabilità. Gli endpoint secondari erano il controllo della malattia, la PFS, l’OS e la farmacodinamica. Lo studio non era stato pianificato con una potenza che permettesse di testare un’ipotesi statistica formale. Sono entrati nello studio 209 pazienti. La percentuale di risposte era 32,7% con la dose di 960 mg e 24,8% con la dose di 240 mg, il controllo della malattia era, rispettivamente 86,5% e 81,9%. La durata della risposta era 13,8 mesi versus 12,5 mesi. Tali risultati non sono clinicamente differenti. La PFS mediana era rispettivamente 5,4 mesi versus 5,6 mesi mentre la OS mediana era di 13 mesi versus 11,7 mesi, differenze altrettanto non clinicamente significative. Gli eventi avversi di grado ≥ 3 erano superiori con la dose di 960 mg, rispettivamente 61,5% vs 49,0%, come quelli di grado ≥ 4 che erano 15,4% vs 5,8%. Eventi avversi con incidenza superiore al 10% erano: diarrea (39,4% vs 31,7%), nausea (23.1% vs 19,2%) aumento della ALT, (14,4% vs 17,3%) e aumento dell’AST (13,5% vs 13,5%). Gli autori concludevano sottolineando che 960 mg ha numericamente una maggiore percentuale di risposte, di durata della risposta e di controllo della malattia ed una più lunga OS. Le conclusioni dello studio invece devono solo essere che la dose di 240 è la dose ottimale da utilizzare nella pratica clinica di sotorasib in quanto ha un’efficacia simile alla dose di 960 mg ed ha un’importante minore tossicità di grado 3 e 4 (28).

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