n. 2 - 2025

Nel leggere le riviste mediche attenzione allo “SPIN”

Pubblicato a Giugno 2025

Fausto Roila
Oncologia Medica, Perugia

Sonia Fatigoni
S.C. Oncologia, Ospedale Perugia

Introduzione

Per “spin” o narrative bias si intende una specifica strategia nel pubblicare i risultati di studi clinici randomizzati (RCT), sottolineando che il trattamento sperimentale è benefico nonostante non si evidenzi una differenza statisticamente significativa rispetto al trattamento standard nell’endpoint primario dello studio.

Lo spin può essere presente nel titolo, nell’abstract o nel testo di un articolo scientifico e determina una distorsione nell’interpretazione dei risultati, con conseguenti conclusioni fuorvianti, distraendo il lettore dal fatto che la differenza di efficacia tra i due trattamenti non è statisticamente significativa.

Lo spin nello scrivere l’articolo può derivare dall’ignoranza del problema scientifico, da pregiudizi inconsci, dalla effettiva volontà di fuorviare il lettore o dalla necessità di pubblicare, specie in riviste ad alto impact factor, dato che il numero di pubblicazioni, il numero di citazioni e l’h-index sono utilizzati per misurare la produttività accademica e l’influenza del ricercatore.

D’altra parte, ci sono evidenze che gli editori, i revisori ed i ricercatori sono più interessati a pianificare ed eseguire uno studio con differenze statisticamente significative. Il confronto tra due versioni di un RCT ben disegnato, che differiva solo nei risultati dell’endpoint primario (positivi versus negativi), ha dimostrato che i revisori erano più favorevoli a raccomandare la pubblicazione della versione con risultati positivi.  I revisori, inoltre, individuavano più facilmente errori e attribuivano un punteggio basso ai metodi della versione con risultati negativi dello stesso manoscritto (1).

Un’accurata presentazione dei dati è la pietra miliare della diffusione dei risultati e della loro implementazione nella pratica clinica. In base alla Dichiarazione di Helsinki, gli autori della ricerca hanno la responsabilità della completezza e dell’accuratezza dell’articolo scientifico. Per rinforzare questi principi gli studi clinici controllati da anni vengono registrati e si adottano linee guida su come vadano riportati fedelmente i risultati (ad esempio il CONSORT). È ovvio che gli autori che scrivono l’articolo possono scegliere quali dati segnalare, definire l’interpretazione dei risultati e trasmetterli in una forma che potrebbe influenzare i lettori che è poi lo spin aggiunto all’articolo scientifico.

Classificazione dello spin

Sono state sviluppate specifiche classificazioni dello spin in base a differenti disegni e contesti dello studio valutato: RCT con risultati dell’endpoint primario non statisticamente significativi, studi osservazionali che hanno valutato un intervento, studi di accuratezza diagnostica, revisioni sistematiche della letteratura e metanalisi (2). Considerando i metodi, ad esempio, gli autori potrebbero intenzionalmente o non intenzionalmente cambiare gli obiettivi dello studio, riportare analisi post hoc come se fossero state pre-specificate, “abbellire i metodi” del proprio lavoro scientifico affermando di aver utilizzato gli standard più elevati quando questo non è vero. Oppure affermare che lo studio è doppio cieco controllato quando il cieco non è credibile o che lo studio è stato esaminato con una analisi “intention to treat” quando alcuni pazienti sono stati esclusi dall’analisi.

Considerando i risultati, gli autori potrebbero aver selezionato quelli statisticamente significativi di analisi per sottogruppi e di endpoint secondari quando l’endpoint primario non era significativamente differente, aver riportato con enfasi solo i risultati della riduzione del rischio relativo con il trattamento ma non della riduzione del rischio assoluto, o non aver riportato eventi avversi di grado III e IV, etc. 

Per quanto riguarda l’interpretazione dei risultati, infine, gli autori potrebbero assumere posizioni che sono più opinioni che risultati dello studio, oppure riportare differenze statisticamente significative ma clinicamente irrilevanti. Talora il trattamento sperimentale non ha una superiorità statisticamente significativa rispetto al trattamento standard e questo viene fatto passare erroneamente come equivalenza o non inferiorità del nuovo trattamento. Inoltre, sono da considerare l’utilizzo di frasi ad effetto nelle conclusioni come “questo è il primo studio che dimostra…” oppure “lo studio fornisce una forte evidenza che…”. Ovviamente queste spesso sono affermazioni erronee o non vere.     

Purtroppo, lo spin è prevalente negli abstracts degli articoli scientifici ed è di grande impatto perché gli abstracts sono spesso l’unica parte letta di un articolo. Uno studio ha valutato 114 RCT sulla terapia sistemica del cancro del polmone pubblicati fra il 2004 ed il 2009.  In 11 di 114 articoli (10%) sono state identificate conclusioni discordanti nell’abstract rispetto a quelle nel testo dell’articolo. La discordanza era più frequente quando il trattamento sperimentale era fortemente supportato nell’abstract ma non nel testo dell’articolo (9 su 11, 82%) rispetto a quando avveniva il contrario (2 su 11, 18%) (3). Le conclusioni dello studio suggerivano cautela prima di cambiare la pratica clinica sulla base della lettura del solo abstract dell’articolo.

Inoltre, lo spin riguarda la letteratura di varie branche mediche specialistiche ed è presente anche negli studi di terapia di supporto ed in particolare negli studi sulla terapia del dolore e del trattamento del dolore con cannabinoidi.

Analisi della letteratura

Riporteremo adesso gli studi più importanti eseguiti sullo spin negli ultimi 15 anni.

Nel 2010 JAMA ha pubblicato per la prima volta una valutazione sistematica degli spin presenti in letteratura. Sono stati esaminati i risultati relativi a 616 RCT pubblicati nel 2006 di cui 72, con risultati non statisticamente significativi nell’endpoint primario, erano valutabili per spin (4). Questi studi erano stati pubblicati su 69 riviste specialistiche (di cardiologia, ginecologia, chirurgia, etc.) e 3 in riviste di medicina interna.  Lo spin era presente nel titolo di 13 articoli (18%), nella sezione risultati e conclusioni dell’abstract, rispettivamente di 27 articoli (37,5%) e di 42 articoli (58,3%), con le conclusioni di 17 articoli (23,6%) che mettevano in risalto solo l’efficacia del trattamento. Spin era presente anche nel testo dell’articolo: nei risultati di 21 (29,2%), nella discussione di 31 (43,1%) e nelle conclusioni di 36 articoli (50%). In più del 40% degli articoli lo spin era presente in almeno due delle sezioni del testo principale. JAMA concludeva che nel 2006 tra i RCT con risultati non significativamente diversi negli endpoint primari, la descrizione e l’interpretazione dei dati nel titolo, nell’abstract e nel testo dell’articolo erano frequentemente inconsistenti con i risultati ottenuti.

Un altro studio ha valutato i bias nel riportare i risultati in termini di endpoint primario e di tossicità nei RCT pubblicati dal 1995 al 2011 nelle donne con carcinoma della mammella. Sono stati valutati 164 studi di fase 3; il 33% degli studi mostrava spin nel riportare l’endpoint primario, il 67% nel riportare la tossicità. I risultati dell’endpoint primario erano più facilmente riportati nelle conclusioni dell’abstract quando una differenza statisticamente significativa favoriva il trattamento sperimentale. Nel 59% degli studi con risultati dell’endpoint primario negativi si utilizzavano spin (endpoint secondari) per suggerire il beneficio del trattamento sperimentale. Solo il 32% degli articoli riportava la frequenza della tossicità di grado 3 e 4. Negli studi con endpoint primario positivo la tossicità veniva poco segnalata (5). 

Lo stesso autore pubblicava nel 2016 un articolo sui bias dei RCT in oncologia confermando i risultati prima riportati (6). In questo studio sono stati valutati 200 RCT pubblicati dal luglio 2010 al dicembre 2012 nelle più prestigiose riviste oncologiche. In 107 non vi erano differenze statisticamente significative nell’endpoint primario fra i due trattamenti. In 50 articoli (47%) si usavano spin nell’abstract per dimostrare i benefici del trattamento sperimentale. La tossicità non era riportata nell’abstract nel 18,5% degli studi e questo spin era associato ad un endpoint primario positivo. 

Un altro studio ha valutato lo spin presente negli abstracts di RCT pubblicati nel 2017 da importanti riviste oncologiche (7).  In questo studio gli autori ampliavano la definizione di spin includendo anche “tutti gli studi indipendentemente dalla significatività statistica dell’endpoint primario”. Facendo questo era possibile catturare evidenze di spin nelle conclusioni di abstracts quando un endpoint surrogato (endpoint primario) era statisticamente significativo e la sopravvivenza globale (OS, endpoint secondario) non era significativa. Sono stati inclusi 124 RCT di cui 46 (37,1%) con spin. Lo spin era prevalente negli abstracts dei RCT oncologici che misuravano l’impatto sulla OS e su un endpoint surrogato. Lo spin nei risultati dell’abstract era dovuto più spesso all’enfasi da parte degli autori di un’analisi per sottogruppi statisticamente significativa (6 articoli). Lo spin nelle conclusioni dell’abstract, invece, era più spesso dovuto a endpoint surrogati statisticamente significativi (17 articoli).  Quando la OS era l’endpoint primario non statisticamente significativo, lo spin era prevalentemente usato per enfatizzare l’endpoint surrogato e quindi per distrarre dalla non significatività statistica della OS. 

Più recentemente molto interesse ha suscitato l’articolo di Di Maio pubblicato nel 2020 nel JAMA Oncology (8). Gli studi presentati ai più importanti congressi medici hanno una grande risonanza nella comunità scientifica, ma la presentazione orale dei risultati ai congressi non è sottoposta a peer review e pertanto alcune conclusioni degli autori potrebbero non essere giustificate dai risultati (spin). Lo studio ha valutato 208 RCT di fase 3 presentati ai congressi ASCO e ESMO dal 2017 al 2019. Di questi 91 erano studi formalmente negativi ma 26 di questi (29%) avevano una conclusione non negativa:

• in 13 (50%) degli studi negativi gli autori sottolineavano come importante un risultato numericamente superiore con il trattamento sperimentale che è però solo un’enfasi del risultato bordeline; 
• in 12 (46%) vi erano risultati positivi in uno o più sottogruppi di pazienti, ma la positività statistica in un sottogruppo è ingannevole e non supporta l’adozione del nuovo trattamento;
• in 10 (38%) risultati positivi in uno o più endpoint secondari ma ciò può essere un falso positivo dovuto a test multipli sullo stesso campione di pazienti e
• in 7 (27%) gli autori post hoc interpretavano lo studio di superiorità come uno studio di non inferiorità cosa che è metodologicamente discutibile.

Quando uno studio di superiorità del trattamento sperimentale rispetto al trattamento standard non evidenzia un impatto sull’endpoint primario lo studio è formalmente negativo e come tale dovrebbe essere riportato nel titolo, nell’abstract e nel testo così da evitare di essere fuorviante per il lettore.

Un altro studio, infine, ha valutato la presenza di spin in RCT di non inferiorità in campo oncologico con risultati nell’endpoint primario non statisticamente significativi (9).  Lo studio ha incluso 52 articoli. Lo spin era identificato in 39 (75%) includendo l’abstract (34 articoli, 65,4%) ed il testo dell’articolo (38 articoli, 73,1%). L’incidenza dello spin è maggiore che negli studi di superiorità.  Il focus dello spin erano gli endpoint secondari e le analisi per sottogruppi basate sulla rivendicazione di un’efficacia simile senza considerazioni statistiche.

Importanti sono anche due studi inerenti lo spin nel trattamento del dolore. Uno studio ha valutato lo spin nell’abstract e nel testo di RCT nel trattamento del dolore e di anestesia generale (10). Sono stati identificati 163 articoli pubblicati nel 2016-2017 su 10 riviste (5 di anestesia generale e 5 sul dolore). Di questi 33 erano RCT con endpoint primario non statisticamente significativo.  Lo spin era rilevato in 18 (54.5%) studi ed in particolare nei risultati in 12/18, nel titolo in 3/18 e nelle conclusioni in 3/18. Gli autori sottolineavano che lo spin era rappresentato nella maggior parte dei casi da un beneficio clinico in un endpoint secondario quando l’endpoint primario non era statisticamente significativo. Data l’alta incidenza di spin è necessario, pertanto, disincentivare lo spin nella ricerca sul dolore per minimizzarne le conseguenze cliniche.

Nel considerare lo spin è molto importante la pubblicazione delle linee guida del MASCC sull’ uso della cannabis per il dolore da cancro (11). Uno studio doppio cieco, placebo controllato, in 177 pazienti con dolore resistente agli oppiacei, ha confrontato il nabiximols, una formulazione spray di una combinazione 1:1 di delta 9 tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD), rispetto al THC ed al placebo. Uno dei due endpoint primari era la riduzione del dolore superiore al 30% rispetto al basale. Il nabiximols riduceva significativamente il dolore (dal 43% con nabiximols al 21% con placebo). Il THC da solo non era superiore rispetto al placebo (12). L’altro endpoint primario era la riduzione del breakthrough pain ma il nabiximols non era superiore rispetto al placebo. Nabiximols determinava più nausea e vomito e una riduzione della concentrazione e della memoria rispetto al placebo. I cannabinoidi non determinavano un miglioramento della qualità di vita. Altri 3 studi simili, sempre doppio cieco, placebo controllati, che hanno valutato nabiximols per il controllo del dolore da cancro non hanno dato risultati superiori rispetto al placebo (13-15). Questi studi, supportati dall’industria farmaceutica, con impiegati dell’industria fra gli autori, si caratterizzavano per uno spin significativo che interessava gli endpoint secondari (post hoc analisi, trend di miglioramenti in aspetti della qualità di vita, etc.).  Nessuno dei 3 studi evidenziava una superiorità nell’endpoint primario del nabiximols rispetto al placebo.  Il MASCC, pertanto, nelle sue linee guida non ha raccomandato l’uso dei cannabinoidi come trattamento analgesico adiuvante del dolore da cancro e ha suggerito di dover considerare accuratamente il potenziale danno da eventi avversi da cannabinoidi e le interazioni negative con gli inibitori dei posti di blocco immunitari che attualmente sono utilizzatati nella gran parte dei tumori metastatici ed anche in fase adiuvante.

Altri spin sono stati identificati negli studi non randomizzati che valutavano un intervento (16), negli studi osservazionali (17), in studi che valutavano fattori prognostici in oncologia (18) e biomarcatori nel carcinoma ovarico (19), in studi di accuratezza diagnostica (20) e nella valutazione delle revisioni sistematiche e meta-analisi (21). Questo purtroppo è in contrasto con l’alto livello di protezione dallo spin fornito dalle revisioni sistematiche ben fatte che revisionano accuratamente i metodi di valutazione degli interventi e la sintesi dei risultati, lasciandosi alle spalle gli spin dei singoli studi. In genere la ricerca di spin nelle revisioni sistematiche si è focalizzata sui benefici dei trattamenti. Una recente ricerca ha valutato gli spin sui danni degli interventi (22). In 100 revisioni sistematiche analizzate 58 valutavano i danni e 42 no. Almeno uno spin era presente, rispettivamente in 28 (48%) e in 6 (14%) delle revisioni sistematiche.  

Nel 2017 una revisione sistematica ha valutato la natura, la prevalenza e le implicazioni dello spin nella letteratura biomedica in varie discipline e aree cliniche (23).

In pratica la revisione sistematica doveva rispondere alle seguenti tre domande: – Come è stato studiato lo spin nella letteratura medica? – Come si manifesta lo spin e quale è la sua prevalenza? – Quali fattori sono associati alla presenza di spin?

Sono stati inclusi 35 articoli. La maggior parte dei report (18/35, 51%) ricevevano fondi pubblici o da associazioni non profit.

Lo spin veniva definito in 4 categorie:

• riportare pratiche che distorcono l’interpretazione dei risultati e determinano conclusioni fuorvianti, suggerendo risultati più favorevoli (ad esempio suggerire un beneficio del farmaco in studi con endpoint primario non statisticamente significativo);
• discordanza tra i risultati e la loro interpretazione, con l’interpretazione più favorevole dei risultati;
• attribuzione di una causalità (rapporto causa-effetto tra l’intervento ed il risultato) non supportata dal disegno dello studio;
• sovrainterpretazione (ad esempio, riportare studi di accuratezza diagnostica più favorevoli di quanto giustificato dai risultati) o estrapolazione inappropriata dei risultati (ad esempio, analisi post hoc, analisi per sottogruppi o di endpoint secondari non pianificati).

La natura dello spin variava in rapporto al disegno dello studio.

La prevalenza dello spin era 16,3% nell’abstract e 34,5% nel testo dei RCT di superiorità;  60,5% nell’abstract e 60,3% nel testo dei RCT di superiorità con endpoint primario non statisticamente significativo; 62,5% nell’abstract e 68,8% nel testo dei RCT di non inferiorità;  75,4% nell’abstract e 60,8% nel testo di studi controllati (randomizzati e non); 81,6% nell’abstract e 58,2% nel testo di studi controllati (randomizzati o non) con endpoint primario non statisticamente significativo; 64,8% nell’abstract e 83,9% nel testo di studi non randomizzati; 30,7% nell’abstract e 85,6% nel testo di studi osservazionali; 43,7% nel testo di studi di accuratezza diagnostica e 26,3% nel testo di revisioni sistematiche e metanalisi. La più alta prevalenza si aveva negli studi con endpoint primario non statisticamente significativo e negli studi con più alto rischio di bias (non randomizzati e osservazionali).

Alcune delle più comuni pratiche di spin si aveva negli studi con risultati non statisticamente significativi e quando si usava inappropriatamente un linguaggio di causalità.

L’eterogeneità degli studi non permette di considerare la sorgente dei fondi di finanziamento degli studi come un fattore correlato allo spin.

Strategie per rilevare lo SPIN

Data la mancanza di uno strumento specifico per evidenziare lo spin alcuni ricercatori hanno ideato uno strumento semplice con 6 domande a risposta binaria (sì o no) che riguardavano l’abstract dell’articolo (24). Le domande erano relative a:

1. Esagerazioni nel titolo oltre i metodi ed i risultati dell’articolo (giudizi, opinioni, narrazioni);
2. La presenza di commutazione di risultati (non presentazione dei risultati secondo l’ordine in cui apparivano nella sezione metodi dello studio registrato);
3. Segnalazione selettiva (ad esempio dei soli risultati statisticamente significativi, etc.);
4. Andare oltre i dati (esagerazione o estrapolazione impropria dei dati riguardo l’efficacia e la tollerabilità);
5. Singolarizzazione (ad esempio focalizzare l’abstract sui risultati positivi o non riconoscere i bias e la qualità bassa o moderata delle evidenze);
6. Spin o bias narrativo riportato in una scala da 0 a 3.

Questo strumento è stato testato negli studi del trattamento del dolore con cannabinoidi. Dall’analisi dei risultati si evince che leggendo solo il titolo e l’abstract si ha un’impressione scorretta sull’efficacia e tollerabilità dei cannabinoidi in 1 lavoro su 5.

Conclusioni

Linee guida per evitare o almeno ridurre l’uso di spin nella letteratura medica non sono al momento disponibili o richieste dagli editori delle riviste.

È necessario aumentare la consapevolezza della presenza dello spin tra i fruitori della letteratura medica e la proposta sotto riportata dovrebbe essere uno spunto di riflessione per ricercatori, editori e finanziatori.

Per prima cosa dovrebbe cambiare la percezione dello spin da “una pratica comunemente accettata” ad “una pratica gravemente dannosa della ricerca”. In particolare, editori, finanziatori, istituzioni sanitarie e ricercatori prendono molto seriamente la malpractice della ricerca (la falsificazione o la fabbricazione di dati ed il plagio), per evitare la quale ci sono linee guida e procedure specifiche, mentre lo spin è ampiamente sottoriconosciuto nonostante abbia un impatto importante sulla ricerca, la pratica clinica e la salute pubblica. Purtroppo, talora questa forma di malpractice è stata considerata accettabile dalla comunità scientifica.

Per evitare lo spin è necessario conoscere le informazioni essenziali riportate nel protocollo di ricerca così come l’endpoint primario prespecificato e l’analisi dei dati prespecificata. Il protocollo di ricerca deve essere registrato prima dell’inizio dello studio e questo potrebbe contribuire a ridurre lo spin.

Purtroppo, non ci sono linee guida su come i risultati dovrebbero essere interpretati, le conclusioni della ricerca riportate e come evitare lo spin. Queste dovrebbero essere rapidamente promosse dagli editori. Un aspetto che si può rapidamente modificare comunque è l’interpretazione dei risultati che attualmente viene scritta dai ricercatori che hanno partecipato allo studio. L’interpretazione dei risultati e le conclusioni potrebbero essere invece effettuate da ricercatori indipendenti basandosi sulle sezioni Metodi e Risultati dello studio effettuato. Questo permetterebbe una interpretazione dei risultati fatta da diversi ricercatori come ad esempio esperti dell’argomento, metodologi e statistici che insieme potrebbero fornire una lettura condivisa del manoscritto.

In teoria i revisori e gli editori dovrebbero definire insieme se le conclusioni sono in linea con i risultati. Una valutazione del lavoro dei revisori ha mostrato che, anche quando identificano alcuni spin, solo due terzi sono completamente eliminati dagli autori. Inoltre, uno studio ha mostrato che i revisori falliscono nell’identificare spin nell’abstract in circa il 76% dei casi (16). È quindi necessario fornire uno specifico training e strumenti ai revisori ed agli editori per facilitare l’identificazione dello spin. Lo strumento specifico sopra riportato dovrebbe essere valutato e validato in altri settori della ricerca scientifica. Una guida per identificare affermazioni fuorvianti nella ricerca clinica è già disponibile (25) e suggerimenti per come interpretare le affermazioni scientifiche sono disponibili ma dovrebbero essere più largamente usati (26). Gli editori delle riviste e i revisori degli articoli scientifici dovrebbero essere familiari con la prevalenza e le manifestazioni di spin nella loro area di ricerca per assicurare un’accurata interpretazione e disseminazione dei risultati della ricerca.

Più ricerca è necessaria per valutare l’impatto di spin nelle decisioni diagnostiche e terapeutiche dei lettori e sulle ragioni per cui sono prodotti e pubblicati riassunti fuorvianti negli articoli scientifici.

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