n. 2 - 2025

La farmacovigilanza: attualità e criticità

Pubblicato a Giugno 2025

La decisione di includere una rilettura della farmacovigilanza tra i temi da considerare specificamente rilevanti in uno strumento di aggiornamento-dialogo-ricerca che ha appena iniziato il suo cammino non è stata senza dubbi. La domanda di fondo era ovvia: quanto può interessare un capitolo istintivamente identificabile come di importanza per la salute pubblica, ma che è a malapena conosciuto, e tantomeno praticato, pur essendo da sempre ed obbligatoriamente parte della normativa più (sulla carta) vincolante della politica farmaceutica e della responsabilità medica?
La domanda complementare era altrettanto ovvia: ma è proprio necessario mantenere alla farmacovigilanza un profilo di antica e noiosa routine amministrativo-impiegatizia, in tempi di forti cambiamenti dei processi dello sviluppo dei farmaci, e più in generale delle metodologie di produzione delle evidenze, sia di efficacia che di sicurezza?
La risposta è stata pensata in due momenti. Il primo è proposto in questo numero: un esercizio di alfabetizzazione essenziale. Per sapere quale è il mondo in cui si vive. Non entusiasmante. Quasi un modello esemplare di quanto le normative possono vivere dissociate dalla realtà: o le buone intenzioni rimanere sempre al di qua delle attese.
Il secondo momento sarà un esercizio (sperando anche in stimoli, provocazioni) di declinazione al futuro: incrociando big data ed intelligenza artificiale, ma soprattutto proponendo scenari operativi che, sperando sempre in una evoluzione anche della situazione normativa attuale, permetta di pensare alla FV come un’area di sperimentazione-
 ricerca della pratica medica, flessibile, diversificata per aree di assistenza-cura, fortemente collaborativa tra i diversi attori dei percorsi e degli esiti della cura, pazienti- cittadini, infermieri ed operatori di comunità,
C’è una domanda, radicale, che è già espressa in questo contributo: e le risorse? Sappiamo la risposta. Che non impedisce però, anzi obbliga, ad un’altra domanda: e se il problema, certo, potesse essere affrontato prima inventando un’altra FV?

La Redazione

Le Reazioni Avverse da Farmaci (Adverse Drug Reactions – ADR): una realtà

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) una “Reazione Avversa ad un Farmaco (Adverse Drug Reaction – ADR) è un qualsiasi “effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale” (1). Questa definizione, secondo le più recenti normative europee in materia di farmacovigilanza (Regolamento UE 1235/2010 e Direttiva 2010/84/UE) deve includere tra i casi   di ADR non solo quelli occorsi dopo la somministrazione di un farmaco secondo gli usi conformi (da scheda tecnica), ma anche quelle derivanti da usi non conformi quale: l’errore terapeutico, l’abuso, l’uso improprio, l’uso off label, il sovradosaggio e la esposizione professionale oltre che la mancanza di efficacia.

Le ADR rappresentano ancora oggi un reale problema di salute pubblica in termini di morbidità, mortalità e costi per il Servizio Sanitario Nazionale.

Molti dei pazienti che si rivolgono al medico di medicina generale lo fanno a causa di una ADR (2), nello stesso tempo le ADR sono responsabili di ricoveri in ospedale (in particolare se coinvolti bambini ed anziani) (3-5). Le ADR   sono motivo di prolungamento della degenza ospedaliera (3) che può anche raddoppiare in durata per questo motivo (6).  La comparsa di un ADR è associata ad un aumento del rischio di morte tanto che, in Europa, si ritiene che le ADR siano responsabili di circa 190.000 morti all’anno rappresentando la quinta causa di morte nei pazienti ospedalizzati (3, 7).

Infine, un aspetto che è spesso misconosciuto, un gran numero di ADR, è potenzialmente prevenibile perché è conseguenza di un uso inappropriato dei farmaci in particolare nei soggetti anziani. Questo livello di non appropriatezza, elevato a livello ospedaliero, è comunque presente anche a livello della comunità ove è aggravato dalla tendenza dei pazienti alla automedicazione con farmaci da banco e/o prodotti erboristici (8).

La farmacovigilanza oggi

L’OMS definisce la Farmacovigilanza (FV) come “la scienza e le attività inerenti l’individuazione, valutazione, comprensione e prevenzione degli effetti avversi o di qualsiasi altro problema correlato ai farmaci” (9).  Il fine delle attività di FV, come sottolinea anche l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), è quello di assicurare che, nell’uso dei farmaci in commercio, il rapporto beneficio/rischio sia sempre e costantemente favorevole per la popolazione (10).

A questo proposito, va fatto notare che, in ambito sanitario, il concetto di sicurezza è spesso erroneamente inteso dai più come assenza assoluta di rischio. In realtà   è universalmente riconosciuto che, in Medicina, si debba considerare sicuro un intervento che, alla luce delle alternative disponibili, sottopone l’individuo ad un rischio ragionevole confrontato alla grandezza dei benefici attesi (11). Il bilancio tra benefici e rischi è un argomento particolarmente sentito quando si tratta di interventi farmacologici (12, 13). Questo problema presenta contemporaneamente implicazioni che interessano sia la sfera strettamente clinica (quella che tocca le scelte terapeutiche del singolo medico rispetto al proprio paziente) sia quella in cui si muovono le Agenzie Regolatorie (p.e. EMA ed AIFA) il cui compito è quello di garantire che i farmaci messi in commercio oltre che essere efficaci siano anche ragionevolmente sicuri.

Come è noto, un netto impulso alle attività di Farmacovigilanza in Europa e nel mondo è avvenuto a partire dal 1961 come conseguenza della tragedia della Talidomide (14).   Il caso Talidomide portò alla luce molti dei problemi e questioni critiche inerenti la sicurezza d’uso dei farmaci in quel tempo e, in particolare l’affidabilità dei test sugli animali, la regolamentazione delle attività di ricerca e produzione di farmaci da parte delle stesse aziende farmaceutiche e l’importanza di effettuare un monitoraggio continuo della sicurezza dei farmaci anche dopo la loro commercializzazione.

Oggi, per quanto si possa discutere merito e metodo, la registrazione dei nuovi farmaci a livello mondiale è sottoposta ad una rigida (forse burocratica) regolamentazione che vede coinvolte le attività di Farmacovigilanza in tutte le fasi di sperimentazione pre-registrativa (Studi di Fase 1,2 e 3).

Tuttavia, al momento della immissione in commercio di un nuovo farmaco o vaccino, il profilo di sicurezza dello stesso non è definitivamente stabilito e può subire nel tempo successive revisioni come dimostra ampiamente la letteratura (15, 16).

Le ragioni di questa situazione sono da ricercare nel fatto che le fasi di studio pre-marketing, precedenti all’ottenimento di una Autorizzazione all’Immissione in Commercio, presentano importanti   criticità:

1. non hanno la possibilità di identificare potenziali effetti collaterali rari o molto rari associati all’uso del farmaco, a causa del limitato numero di pazienti che vengono arruolati;
2. sono caratterizzate da protocolli rigidi che tendono a selezionare la popolazione studiata (p.e. escludendo donne in gravidanza, bambini, soggetti affetti da comorbidità o alterazioni di parametri strumentali o laboratoristici) che spesso non corrisponde precisamente per caratteristiche a quella che poi, nella vita reale, utilizzerà lo stesso farmaco;
3. non permettono di identificare effetti collaterali, così detti, ritardati che possono comparire dopo un uso prolungato del farmaco a causa della relativa limitata durata degli stessi studi.

In questo contesto, il Sistema di Farmacovigilanza si propone idealmente quale continuazione (permanente) delle fasi di sorveglianza/monitoraggio dei medicinali iniziate nel periodo pre-registrativo.

Questo sistema oggi rappresentato da una estesa Rete internazionale che fa capo alla OMS è deputato alla raccolta, scambio e continua valutazione delle informazioni derivanti dalla segnalazione spontanea delle Reazioni Avverse a farmaci e vaccini immessi in commercio. Per conto della Comunità Europea questa attività viene svolta, in primis, dagli Uffici di Farmacovigilanza della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) (17) e, in Italia, dalla Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (18).

Il compito di queste Agenzie, e delle corrispondenti sorelle mondiali quali la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, è quello di mantenere sotto osservazione le informazioni inerenti la sicurezza d’uso dei farmaci in commercio e di approntare, se necessario (e possibilmente in modo tempestivo), interventi finalizzati a garantire la sicurezza della popolazione. Infatti, nel caso fossero evidenziate modificazioni sfavorevoli del profilo beneficio/rischio di un qualsiasi farmaco, le stesse Agenzie sono in grado di attuare interventi utili a ridefinire all’occorrenza in modo limitativo le modalità di utilizzo di un dato farmaco o vaccino e addirittura stabilirne il ritiro dal commercio (19, 20).    

Un ulteriore e non secondario compito della Farmacovigilanza e degli organismi che la rappresentano è la comunicazione agli operatori sanitari ed agli stessi cittadini del rischio conseguente all’uso dei medicinali. Questo adempimento rappresenta un ufficio estremamente delicato ed importante ed è cruciale per garantire un uso sicuro ed efficace dei medicinali. Una comunicazione inadeguata può infatti indurre la opinione pubblica a fraintendimenti e comportamenti dannosi per la salute. Questa attività, in presenza della sempre più elevata diffusione di informazioni non verificate o false, risulta cruciale per contrastare anche negli operatori sanitari comportamenti oppositivi alla prescrizione e prevenire nella popolazione atteggiamenti di diffidenza e sfiducia nelle stesse Autorità Regolatorie spesso nocivi per la stessa salute [vedi quanto accaduto circa la percezione della sicurezza dei vaccini anti-COVID19 (21, 22)].

La segnalazione spontanea: un tallone di Achille

L’odierno Sistema di Farmacovigilanza adotta un approccio integrato nella raccolta delle informazioni inerenti la sicurezza ed efficacia dei farmaci, che combina diverse metodologie di studio e fonti di dati.

Il fine è quello di consentire la identificazione precoce di potenziali segnali di sicurezza che, se confermati, permettono alle Agenzie Regolatorie la adozione di eventuali misure preventive o cautelative.

Ciascuna di queste modalità di raccolta di informazioni presenta pregi e difetti nel raggiungimento degli obiettivi e tuttavia quello che oggi è alla base delle attività di Farmacovigilanza è il sistema della segnalazione spontanea.

La segnalazione spontanea rispetto ad altre metodologie di approccio è preferita perché ha al suo attivo alcuni punti di forza:

1. semplicità e basso costo: è un sistema relativamente semplice da implementare e gestire, con costi contenuti rispetto ad altri metodi di farmacovigilanza.
2. Ampia copertura: potenzialmente, può raccogliere informazioni su tutti i farmaci in commercio, inclusi quelli di recente immissione, e su un’ampia popolazione di pazienti.
3. Capacità di generare segnali: può permettere di identificare reazioni avverse rare o inattese, che potrebbero non essere emerse durante gli studi clinici pre-autorizzativi. Questo è fondamentale per rilevare precocemente potenziali problemi di sicurezza.
4. Flessibilità: si adatta facilmente all’utilizzo in diversi contesti e per diverse tipologie di farmaci e pazienti.
   
   Tuttavia questa   metodologia è gravata in sé di altrettanti preoccupanti punti di debolezza:
5. il fenomeno della sottosegnalazione che rischia di ridurre le capacità del sistema di identificare   eventuali problemi di sicurezza di nuova insorgenza.
6. L’Inaccuratezza delle informazioni raccolte: le segnalazioni spontanee possono essere incomplete o imprecise nella loro compilazione (in particolare quelle dei cittadini/pazienti), rendendo difficile la loro valutazione ed utilizzazione in particolare per la definizione del nesso di causalità e giudizio di gravità tra farmaco e reazione avversa segnalata.
7. L’incompletezza delle informazioni per la quantificazione del rischio: la segnalazione spontanea non permette di calcolare l’incidenza delle reazioni avverse, in quanto il sistema non prevede la conoscenza del numero totale di persone esposte al farmaco. Questo limita molto la possibilità di effettuare una quantificazione del rischio.
8. L’influenza di fattori confondenti: è difficile attraverso la segnalazione spontanea valutare l’influenza di altri fattori (come malattie concomitanti o l’uso di altri farmaci) sulla comparsa di una reazione avversa.
   

Le principali criticità del sistema di farmacovigilanza

1.      Il fenomeno della sotto-segnalazione

Per un sistema di monitoraggio che è fondato principalmente sulla segnalazione spontanea il fenomeno della sotto-segnalazione (under-reporting) da parte degli operatori sanitari e dei cittadini sembra essere il problema più grande e che si è dimostrato essere anche quello più persistente e di difficile correzione.  Esistono evidenze che dimostrerebbero come solo il 5-10% degli effetti avversi gravi viene effettivamente riportato alle autorità competenti (23). È evidente come questa carenza rischia, da sola, di mettere in discussione l’effettiva capacità del sistema di Farmacovigilanza di individuare tempestivamente eventuali segnali di sicurezza così ritardando gli eventuali interventi correttivi.

Per quanto riguarda le cause della sotto-segnalazione sono diverse le motivazioni che sono state di volta in volta individuate (24,25):

1. la mancata consapevolezza da parte di operatori sanitari e degli stessi cittadini della importanza stessa della segnalazione delle ADR ;
2. la mancata conoscenza di come farlo correttamente a cui si aggiunge la scarsa formazione degli stessi operatori sanitari su queste importanti tematiche;
3. la difficoltà che praticamente si incontra nell’ effettuare una segnalazione che è percepita come un complesso, lungo e burocratico atto formale;
4. l’eccessiva fiducia nei confronti dei farmaci diffusa tra gli operatori sanitari che pensano che le ADR gravi siano eventi rari e che quelle di lieve entità siano poco importanti;
5. Il timore di conseguenze legali da parte di alcuni operatori sanitari che temono, a torto, che la segnalazione di un’ADR possa avere implicazioni legali negative nei loro confronti e che comunque creino condizioni di possibile contenzioso con il paziente.
6. Il sostanziale disinteresse ed una sorta di apatia diffusa che disincentiva alla segnalazione gli operatori sanitari, in particolare.

2.      L’identificazi0ne nei segnali di sicurezza

La difficoltà nella individuazione dei segnali di sicurezza è un altro dei problemi che oggi affliggono il sistema di Farmacovigilanza.

Segnali di sicurezza possono emergere dall’analisi delle diverse fonti di informazione che sono usualmente utilizzate dai Sistemi di Farmacovigilanza, tuttavia l’identificazione di tali segnali è un processo complesso (26). I database di farmacovigilanza sono costituiti da una grande mole di dati e di informazioni provenienti dalle segnalazioni convogliate dai sistemi sanitari nazionali e dalle Aziende farmaceutiche. Distinguere i veri segnali di sicurezza richiede competenze specialistiche e strumenti analitici di tipo statistico (27-28). L’applicazione di tecniche statistiche (Tavole 2X2, Reporting Odds Ratio – ROR, Proportional Reporting Ratio – PRR) sulla grande mole di dati di segnalazione ha comportato un miglioramento dell’ efficienza del sistema di individuazione dei segnali, tuttavia questo approccio è ritenuto passibile di errori dipendenti da fattori di confondimento poco controllabili tra i quali: la variabilità della frequenza di segnalazione, la variabilità individuale, le interazioni farmacologiche, le reazioni avverse rare, il livello di qualità dei dati inseriti ed analizzati (27).

Queste difficoltà sono particolarmente evidenti quando si tratta di identificare segnali di sicurezza per i farmaci che sono utilizzati nel trattamento di malattie rare o di sottogruppi specifici di pazienti (p.e.  i nuovi farmaci biologici usati in campo oncologico).  In questi casi, le piccole dimensioni della popolazione trattata e la stessa eterogeneità delle malattie interessate, insieme alla mancanza di dati “robusti” pre-registrativi e post-marketing ed alla difficoltà di monitoraggio a lungo termine, determinano importanti criticità nella identificazione di segnali di sicurezza.  E, difatti, per queste particolari categorie di pazienti I metodi tradizionali di farmacovigilanza potrebbero non essere sufficientemente sensibili (29).

3.      Lo scambio di informazioni tra i diversi sistemi nazionali di Farmacovigilanza

Un altro degli ostacoli all’efficacia dei sistemi di Farmacovigilanza basati sulla segnalazione spontanea è la difficoltà di scambio di informazioni tra i diversi sistemi nazionali. Infatti, le piattaforme informatiche su cui si basano le segnalazioni delle ADR non sono tutte interoperabili, rendendo complessa la condivisione generale di dati.

In questo ambito le  problematiche principali includono oggi:

• differenze nei formati di segnalazione: ogni Paese o Agenzia Regolatoria può utilizzare modelli diversi di raccolta dei dati di sicurezza, il che ostacola l’integrazione delle stesse informazioni;
• barriere linguistiche e normative: la diversità delle lingue e delle regolamentazioni nazionali complica il trasferimento di dati e la loro comprensione;
• tempi di aggiornamento non sincronizzati: le informazioni sulle reazioni avverse possono essere comunicate in tempi diversi tra una Agenzia regolatoria ed un’altra con il potenziale accumulo di ritardi e conseguente diminuzione dell’efficienza e della stessa efficacia del sistema di monitoraggio.
• problemi legati alla privacy e protezione dei dati: le normative sulla protezione dei dati personali oltre a variare da Paese a Paese, limitano la possibilità di condividere dettagli importanti sulle segnalazioni di ADR.

Per superare queste difficoltà l’OMS ha proposto l’adozione di standard internazionali per la segnalazione delle ADR (data base VigiBase) e il potenziamento della cooperazione tra le Agenzie regolatorie. In Italia, un passo significativo in questa direzione è stata la modifica della scheda di segnalazione delle ADR avvenuta nel 2022, che ha allineato il formato nazionale agli standard della Comunità Europea rappresentati da Eudravigilance (banca dati europea che raccoglie tutte le segnalazioni provenienti dagli Stati europei).  

4.      La mancanza di finanziamenti

La scarsità di fondi pubblici dedicati alla Farmacovigilanza rappresenta un ulteriore problema. La indisponibilità di risorse favorisce in questo campo un importante coinvolgimento del settore privato (Aziende Farmaceutiche) cosa che pone effettivi rischi per l’indipendenza della informazione e della stessa ricerca farmacologica. Infatti, le aziende farmaceutiche, responsabili della conduzione degli studi di efficacia e sicurezza dei farmaci, possono introdurre “bias” nella raccolta e interpretazione dei dati, influenzando anche la modalità di segnalazione delle ADR stesse (16,30).   In questo contesto, a trovarsi in maggiore difficoltà è proprio la ricerca indipendente che ha, storicamente, un accesso limitato alle fonti di finanziamento (31). 

Il problema della carenza di risorse dedicate affligge in particolare i Paesi in via di sviluppo, dove la mancanza di risorse economiche, l’esistenza di sistemi sanitari meno strutturati e la forte dipendenza dai finanziamenti delle aziende farmaceutiche o di organizzazioni internazionali ostacolano lo svolgimento di adeguate attività di Farmacovigilanza. Ciò si traduce in una ridotta capacità di questi sistemi di monitorare e segnalare le reazioni avverse, oltre al rischio che le decisioni adottate per l’uso dei farmaci siano guidate più da interessi economici che da evidenze scientifiche indipendenti (32-34).

Quali Prospettive Future

Nell’ultima decade, abbiamo avuto modo di assistere in ambito sanitario alla sempre più ampia affermazione di due importanti fenomeni che sono destinati ad avere una ripercussione anche per il futuro della Farmacovigilanza:

1. l’enorme disponibilità di flussi informativi elettronici:
2. l’aumento esponenziale della potenza di calcolo dei nuovi computers che ha catalizzato lo sviluppo di nuovi metodi computazionali di Intelligenza Artificiale (IA) che operano nel regno dell’apprendimento automatico (36-39).

In questo nuovo panorama, l’avanzamento tecnologico rappresentato dalla IA che permette oggi di elaborare grandi quantità di dati provenienti da diverse fonti sta aprendo nuove frontiere nella rilevazione, analisi e prevenzione delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) oltre che avere un potenziale impatto    nelle fasi di scoperta, sviluppo e monitoraggio post-marketing dei farmaci stessi (43-45).

Nonostante queste allettanti prospettive, rimangono, per la IA, notevoli spazi da colmare nella definizione di standard metodologici di alta qualità per garantire risultati affidabili, replicabili ed etici. Il superamento di questi “gap” in farmacovigilanza, così come in altri ambiti di applicazione sanitaria, non potrà che avvenire nei prossimi anni e richiederà una attenta supervisione del controllo umano (46). Avremo comunque modo di approfondire l’argomento delle prospettive future della Farmacovigilanza in un prossimo numero della rivista.

Conclusioni

Oggi, l’evoluzione tecnologica e   i cambiamenti normativi permettono una crescente disponibilità di farmaci dovuta anche ad un relativo accorciamento dei tempi di sperimentazione pre-marketing normalmente previsti. Questo fenomeno può rappresentare un problema per i Sistemi Nazionali/internazionali di Farmacovigilanza che sono   deputati a garantire nel tempo efficacia e sicurezza del bene farmaco.

Infatti, esiste il rischio effettivo che le Agenzie Regolatorie, affrontino questa nuova situazione   seguendo principalmente ragioni amministrative/burocratiche piuttosto che applicarsi a rivedere i meriti e i metodi della stessa Farmacovigilanza alla luce delle nuove esigenze.

L’innovazione tecnologica rappresentata dall’IA è destinata a produrre un notevole impulso nel   miglioramento delle attività di Farmacovigilanza, tuttavia l’implementazione dei sistemi di IA richiederà tempo e comunque un controllo per una applicazione responsabile della stessa IA sviluppando standard e linee guida per un uso etico che garantisca trasparenza e tracciabilità dei processi decisionali applicati.

Nell’attesa di questi prossimi cambiamenti, per ridurre già da oggi, l’impatto negativo che le criticità esistenti possono avere nell’attuale sistema di Farmacovigilanza è auspicabile che:

• sia promossa in maniera più decisa nei confronti di operatori sanitari e cittadini una cultura che favorisca l’uso appropriato dei farmaci e, nel caso di ADR, la loro segnalazione;
• siano aumentati   gli investimenti nella farmacovigilanza, garantendo finanziamenti stabili ed adeguati allo svolgimento delle necessarie attività di sorveglianza e monitoraggio oltre che di attività di ricerca e formazione del personale dedicato.  In particolare è fondamentale promuovere la ricerca indipendente e ridurre la dipendenza della ricerca dai finanziamenti privati, al fine di garantire l’obiettività e l’integrità della Farmacovigilanza stessa;
• si rafforzi il sistema di farmacovigilanza mondiale attraverso la maggiore collaborazione tra le agenzie regolatorie a livello globale, armonizzando gli standard di segnalazione e promuovendo al massimo la condivisione dei dati.

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