n. 1 - 2025

Approvazioni accelerate dei farmaci antitumorali: Quali novità?

Pubblicato a Gennaio 2025

Nel 1992 la FDA (Food and Drug Administration), con l’obiettivo di immettere sul mercato il più rapidamente possibile farmaci per patologie gravi con rischio di vita del paziente come, ad esempio, l’AIDS e le neoplasie maligne, ha concesso la possibilità di un’approvazione accelerata di tali farmaci sulla base di studi a braccio singolo con un endpoint “surrogato” che ragionevolmente predice un beneficio clinico, cioè il miglioramento della qualità di vita e/o della sopravvivenza globale. Nella Tabella I sono riportati gli endpoint surrogati più frequentemente utilizzati per l’approvazione accelerata dei farmaci antitumorali. Tali endpoint definiscono l’effetto del trattamento sul cancro, che è un indice di attività che deve essere distinto dall’effetto del trattamento sul paziente, quale la sopravvivenza globale (OS) e la qualità di vita (QoL), che sono indici di efficacia.

TABELLA I ENDPOINT DEGLI STUDI CLINICI IN ONCOLOGIA

Effetti del trattamento sul paziente (efficacia)	Effetti del trattamento sul cancro (attività)
– sopravvivenza – qualità di vita	risposta completa o parziale durata della risposta tempo alla progressione sopravvivenza libera da progressione sopravvivenza libera da malattia invasiva risposta completa patologica sopravvivenza libera da malattia

Anche l’EMA (European Medicines Agency) dal 2004 ha previsto la possibilità di un’autorizzazione condizionata per farmaci che dovrebbero offrire un vantaggio terapeutico maggiore rispetto ai trattamenti esistenti o essere di beneficio ai pazienti senza opzioni di trattamento. Per ottenere un’autorizzazione condizionata dovrebbero essere soddisfatti tutti i seguenti criteri:

• il bilancio beneficio-rischio del farmaco è positivo,
• il richiedente è in grado di fornire dati completi dopo l’autorizzazione,
• il farmaco soddisfa un bisogno medico insoddisfatto,
• il vantaggio della disponibilità immediata del farmaco è maggiore del rischio insito nel fatto che siano ancora necessari dati aggiuntivi.

L’autorizzazione avviene con meno dati clinici di quanto normalmente richiesto (un farmaco con qualche attività sul tumore e pochi effetti collaterali potrebbe essere autorizzato). Una delle differenze tra i due enti regolatori è che EMA, come anche la Svizzera e l’UK, prevede un’approvazione condizionata solo per le nuove molecole, mentre la FDA può concedere l’approvazione accelerata anche per altre indicazioni dello stesso farmaco.

Ambedue gli enti garantiscono, inoltre, anche una revisione regolatoria accelerata: la priority review della FDA per farmaci con significativo miglioramento dell’efficacia e riduzione della tossicità (riduzione dei tempi di revisione da 300 a 150 giorni) e la valutazione accelerata dell’EMA per farmaci di grande interesse per la sanità pubblica (riduzione dei tempi di revisione da 210 a 150 giorni).

Uno studio pubblicato nel 2022 ha valutato i tempi di revisione e di approvazione dei due enti regolatori. Tra il 2010 ed il 2019 sono state approvate in USA e in Europa 89 nuove concomitanti terapie oncologiche. La FDA ha approvato 85 (95%) terapie oncologiche prima dell’EMA e 4 (5%) dopo. Il ritardo mediano dell’autorizzazione EMA di una nuova terapia oncologica era 241 (150-270) giorni rispetto alla FDA.

Il tempo di revisione mediano era 200 (155-277) giorni per la FDA e 426 (358-480) giorni per l’EMA. Nuove applicazioni erano sottoposte per prima alla FDA 64 (72%) rispetto a 21 (23%) all’EMA; 35 (39%) delle terapie oncologiche erano approvate dalla FDA prima della pubblicazione dello studio registrativo mentre solo 8 (9%) dall’EMA (1).

Un altro studio ha confrontato le modalità con cui i nuovi farmaci oncologi erano stati approvati sia dalla FDA, con procedura accelerata (US), che dall’EMA, con approvazione condizionata (EU), nel periodo 2006-2021. L’obiettivo dello studio era fornire informazioni sulle differenze e similitudini nel processo di revisione dei farmaci da parte di FDA e EMA. I farmaci oncologici approvati dalla FDA erano 68 e dall’EMA 40 e solo 28 (41,2%) delle approvazioni accelerate della FDA erano approvazioni condizionate dall’EMA, che a differenza della FDA ha la possibilità di utilizzare altre procedure di approvazione accelerata quali ad esempio il fast track, il breakthrough therapy e l’orphan drug. Inoltre, l’efficienza della FDA in termini di tempo di revisione dei nuovi farmaci era significativamente inferiore a quello dell’EMA (175 vs 411 giorni) e questo era il motivo per cui il 92% dei farmaci erano prima approvati in US. Molte erano le similarità tra i due enti regolatori: lo studio che portava alla registrazione del farmaco era prevalentemente uno studio a braccio singolo (FDA 91,4% e EMA 93,7), gli studi post marketing erano prevalentemente studi clinici randomizzati (RCT) (73,7% vs 56,8%), quest’ultimi erano completati nel 62,2% vs 56,5% e la percentuale di farmaci convertiti ad approvazioni tradizionali erano 56,0% vs 56,0%; tutte queste differenze non erano significative tra i due enti regolatori. Endpoint surrogati erano più spesso utilizzati sia nello studio registrativo che negli studi post marketing sia dalla FDA che dall’EMA (2).      

Gli endpoint surrogati che più frequentemente sono stati utilizzati dagli enti regolatori sono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che si misura in pazienti con malattia localmente avanzata non operabile o malattia metastatica ed è l’intervallo di tempo tra l’inizio della terapia antitumorale e la progressione della malattia o la morte del paziente; la percentuale di risposte del tumore (ORR) definita come la riduzione del 30% nella somma dei diametri delle lesioni target (risposta parziale) o la scomparsa di tutte le lesioni target (risposta completa).

In uno studio in cui si analizzava la percentuale degli endpoint surrogati utilizzati dalla FDA dal 11 dicembre 1992 al 31 maggio 2017, la ORR (includendo anche le risposte ematologiche) era l’endpoint primario nel 87%, la PFS ed il tempo alla progressione nel 9% e la sopravvivenza libera da malattia e libera da recidiva nel 4% (3).  

Negli ultimi anni meno della metà dei nuovi farmaci è stato approvato sulla base dell’impatto del trattamento sulla OS e peraltro, quando tutto ciò è avvenuto, il beneficio rilevato era spesso modesto (un aumento di 2-3 mesi della OS mediana con il nuovo farmaco rispetto al trattamento già disponibile).

Questa tendenza all’utilizzo di endpoint surrogati per approvare i nuovi farmaci antitumorali a braccio singolo si è verifica anche nei RCT. Infatti, uno studio retrospettivo ha valutato l’evoluzione di 298 RCT pubblicati nell’era della medicina di precisione in 7 importanti riviste mediche internazionali dal 2010 al 2020, confrontando i risultati con quelli degli anni 1995-2004 e 2005-2009. L’uso della PFS aumentava significativamente nel tempo passando da 0% al 18% e al 42%, mentre la OS come endpoint primario diminuiva significativamente nel tempo passando dal 49% al 36% e al 29%. L’aumento della PFS era direttamente correlato all’aumento nel tempo della sponsorizzazione dei RCT da parte dell’industria farmaceutica che passava dal 57% al 78% e al 89%. In ogni caso il miglioramento delle mediane di OS e PFS rimaneva nel tempo modesto (rispettivamente, di 3,4 e 2.9 mesi) (4).

Vantaggi dell’approvazione accelerata

I benefici degli studi a braccio singolo sono rappresentati da un tempo mediano dall’inizio degli studi clinici all’approvazione accelerata di 4,8 anni rispetto agli 8-10 anni necessari per essere autorizzati con l’approvazione tradizionale, che si traduce in un importante accesso anticipato al nuovo farmaco.

Nei RCT un altro vantaggio dell’uso della PFS come endpoint primario è quello di evitare, quando ai pazienti del braccio di controllo è permesso di fare il crossover al farmaco sperimentale, di non approvare un nuovo farmaco sulla base della non differenza in OS. Questo avviene in una frazione di pazienti e, se l’effetto del nuovo trattamento sulla OS è rilevante, è comunque difficile che il possibile aumento della OS sia mascherato dal crossover. In ogni caso ciò può essere mitigato da una più ampia inclusione di pazienti nello studio e dal considerare anticipatamente la percentuale prevista di pazienti che faranno il crossover. C’è da aggiungere che un RCT che prevede il crossover dal braccio di terapia standard al braccio di terapia sperimentale alla progressione di malattia, è spesso pianificato, perché i ricercatori credono che l’adesione dei pazienti allo studio sarebbe più difficile senza la promessa del crossover e perché hanno la sensazione di fare la cosa giusta offrendo a tutti i pazienti arruolati la terapia sperimentale. Questo è fortemente discutibile da un punto di vista etico, perché non ci sono studi che confermano che l’arruolamento sia più rapido negli studi con crossover e soprattutto perché impediscono di rispondere al quesito se il nuovo farmaco impatta sulla OS dei pazienti. Quando uno studio non può rispondere al quesito più importante (il trattamento aumenta la sopravvivenza?) diventa uno studio non etico. Usare un disegno crossover nei trials clinici oncologici può rendere lo studio “meno” etico (e non “più” etico come l’industria farmaceutica talora vuol far credere).

Svantaggi dell’approvazione accelerata

Purtroppo, numerose revisioni sistematiche e metanalisi che hanno valutato endpoint surrogati della OS, quali ORR e PFS, hanno evidenziato che spesso questi NON sono validi surrogati (5-10).

Inoltre va tenuto presente che un “correlato” non è un “surrogato”: un valido endpoint surrogato richiede, infatti, che l’effetto del trattamento sul tumore ne predica l’effetto sul risultato clinico (condizione molto più forte della correlazione) e un buon endpoint surrogato non può comunque essere generalizzato oltre la specifica patologia e la classe di farmaci studiati, aspetto dimostrato soprattutto in oncologia.

Negli studi a braccio singolo la ORR (e la durata della risposta, DoR) è accettata dall’autorità regolatoria come evidenza adeguata per supportare un’approvazione accelerata.

Gli studi eseguiti hanno dimostrato che con i nuovi farmaci negli studi a braccio singolo la ORR e la DoR determinano percentuali e mesi in più rispetto alla ORR e alla DoR rilevate con lo stesso farmaco e per la stessa indicazione in un RCT. La validità della ORR come endpoint surrogato dipende dalla sua affidabilità nel predire il beneficio clinico. Come affermato dall’International Council for Harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use c’è preoccupazione che la ORR potrebbe non essere affidabile per predire il beneficio clinico, specialmente se bassa. Una recente metanalisi ha valutato la ORR e la PFS come endpoint surrogati della OS in vari gruppi di neoplasie e con differenti trattamenti. Sono stati considerati studi di fase III pubblicati dal gennaio 2010 al giugno 2022. Ne sono stati identificati 675 che hanno valutato 350112 pazienti. La metanalisi ha evidenziato che la ORR (R² = 0.10) e la PFS ((R² = 0.38) erano poco correlate all’effetto del trattamento sulla OS. La forza dell’endpoint surrogato differiva tra i vari trattamenti ed i tipi di tumore. La PFS aveva la più alta R² per la chemioterapia (R² = 0.65) e la più bassa per le terapie a bersaglio molecolare (R² = 0.40). È importante inoltre aggiungere che la ORR e la PFS erano scarsamente correlate tra di loro (R² = 0.33) (11).

Un’altra metanalisi, eseguita in pazienti sottoposti a terapie a bersaglio molecolare, ha valutato se la ORR usata per l’approvazione accelerata di vari farmaci potesse predire l’effetto del trattamento sulla PFS e sulla OS. La metanalisi, che valutava i risultati di 62 studi, evidenziava una forte correlazione tra la ORR e la PFS, mentre la ORR era più debolmente correlata con la OS. Non vi era correlazione tra PFS e OS (12).

Infine una metanalisi che includeva 77 RCT in pazienti con neoplasie solide avanzate sottoposti ad immunoterapia, ha valutato 52342 pazienti con 15 tipi di neoplasie. La ORR (R² = 0.11), la DoR (R² = 0.01) e la PFS (R² = 0.40) mostravano una debole correlazione con la OS (13).  

Numerosi studi hanno valutato retrospettivamente quanto il miglioramento della PFS si associava ad una superiore OS: questo è avvenuto solo in meno della metà delle approvazioni accelerate. Di questi studi, quelli più importanti pubblicati dopo il 2020 sono 4 ed evidenziano una correlazione tra l’endpoint surrogato e l’OS nel 39% (14), nel 21% (15), nel 49% (16) e nel 40% dei casi (17).   

Utilizzare la PFS come endpoint primario dello studio a braccio singolo determina un’importante incertezza sull’efficacia del nuovo farmaco. Il confronto dei risultati ottenuti rispetto ai controlli storici non permette di capire se il nuovo farmaco determina un miglioramento rispetto alle terapie già disponibili. Va aggiunto che i risultati ottenuti con gli endpoint time-to-event in uno studio a braccio singolo quali il tempo alla progressione (TTP), la PFS e la OS sono difficili da interpretare, a causa della mancata considerazione dei fattori confondenti noti e sconosciuti quando si confrontano i risultati con un controllo esterno.

Purtroppo in una recente indagine eseguita negli US l’incertezza sull’efficacia non viene colta dal 77% degli specialisti oncologi ed ematologi. Il 94% ritiene addirittura che un farmaco approvato con procedura accelerata sia più efficace di altri.

Altri potenziali bias della PFS sono in rapporto alla valutazione delle dimensioni del tumore che è soggettiva ed esposta a errori di misurazione. Determinare il tempo alla progressione della malattia dipende inoltre dalla frequenza delle rivalutazioni con TC o RM ed errori possono insorgere specie negli studi in aperto o in quelli in cieco in cui la differente tossicità dei farmaci prevenga un efficace mascheramento del trattamento. Va anche considerato che, se il nuovo farmaco è utilizzato in combinazione con altri farmaci, il contributo al beneficio dei singoli componenti la combinazione è difficile da stabilire. Infine una delle cause maggiori di bias negli studi clinici controllati che utilizzano la PFS come endpoint primario è l’informative censoring che avviene quando c’è una disuguale perdita di pazienti per tossicità tra i due bracci dello studio prima della rivalutazione della malattia; ne consegue che il trattamento sperimentale apparentemente perde meno pazienti e la PFS sembra superiore senza esserlo (18). 

Due studi hanno analizzato se una più lunga PFS sia associata ad un miglioramento della QoL ma questa associazione è risultata debole. Un miglioramento della QoL è associato ad un aumento della OS ma non della PFS. Il 15% degli studi con aumento della PFS riportano un peggioramento della QoL mentre spesso il trattamento che migliora la OS non peggiora la QoL. Se l’obiettivo dello studio fosse il miglioramento della QoL misurarla e valutare la modifica dei sintomi sarebbe meglio che dedurlo da un miglioramento attraverso un ritardo nella crescita del tumore.

Recentemente è stato anche studiato come i pazienti valutano l’impatto del trattamento sulla PFS. In uno studio, 100 pazienti con carcinoma metastatico che avevano ricevuto almeno 3 mesi di terapia sistemica sono stati intervistati per conoscere la loro opinione circa il desiderio di ricevere un altro trattamento che migliorava la PFS ma non la OS e aggiungeva tossicità (19).  Il 52% declinava tale trattamento indipendentemente dalla grandezza del beneficio in termini di PFS; il 26% accettava il trattamento per un beneficio di PFS da 3 a 9 mesi e, con sorpresa, il 17% accettava un trattamento anche senza nessun beneficio in PFS.

Ai pazienti piace sentirsi dire che il loro cancro non sta progredendo e che una progressione ritardata può ridurre l’insorgenza di sintomi correlati al cancro. Quindi un miglioramento della PFS potrebbe beneficiare i pazienti migliorando la QoL. D’altronde molti nuovi farmaci aggiungono tossicità e quindi l’effetto positivo va bilanciato considerando gli eventi avversi.

Un’indagine promossa dalla FDA in 971 partecipanti ha evidenziato come il pubblico fraintende il significato di PFS. Il 90% ha pensato che un farmaco migliorasse la OS dopo aver visto una pubblicità che menzionava un miglioramento della PFS. Anche dopo la divulgazione che l’impatto sulla OS era sconosciuto, il 40% continuava a credere che il farmaco migliorasse la OS (20).    

Infine vi è incertezza anche sulla tossicità del nuovo farmaco. In genere i dati di tossicità di uno studio a braccio singolo riguardano pochi pazienti valutati per un breve periodo di tempo, che non permette l’identificazione degli eventi avversi rari e talora gravi. Inoltre, in assenza di un trattamento di controllo, l’attribuzione di un evento avverso grave al farmaco sperimentale è difficile. Infine alcuni studi dopo l’approvazione accelerata di un nuovo farmaco hanno evidenziato un aumentato rischio di tossicità (21, 22). Va aggiunto che talora gli effetti tossici di un nuovo farmaco potrebbero anche ridurre la OS, nonostante il prolungamento della PFS.

Il problema degli studi di conferma

I farmaci approvati con procedura accelerata o condizionata in studi a braccio singolo devono essere sottoposti a studi di conferma di fase III successivamente all’approvazione. I tempi per produrre i dati dopo un’approvazione condizionata o accelerata sono di un anno rinnovabile per EMA e non precisati per FDA.

Ci sono differenze fra FDA e EMA nelle caratteristiche degli studi post marketing: la FDA ha come focus l’efficacia del farmaco (beneficio clinico) mentre l’EMA ha l’efficacia e la tossicità del trattamento, cioè dimostrare un rischio-beneficio positivo del farmaco. Questo spiega perché le due agenzie talora prendano decisioni diverse sullo stesso farmaco che confondono sia i pazienti che gli oncologi. Le differenze dipendono anche dal fatto che quasi sempre i dati forniti all’EMA, che in genere approva il farmaco mesi dopo la FDA, sono più maturi. Il completamento degli studi post marketing avviene spesso in ritardo: il 30,4% degli studi in US con tempi di 3,7 anni e il 19,2% in EU con tempi di 3,3 anni (2).

In uno studio pubblicato nel 2019 solo un quinto delle approvazioni accelerate (19 su 93) fornite dalla FDA dal 1992 al 2017 hanno poi dimostrato un beneficio clinico sulla OS (23). Dei rimanenti, 19 studi hanno usato lo stesso endpoint surrogato nello studio di conferma, 20 studi hanno usato un endpoint surrogato diverso e 35 sono stati ritardati o ancora in corso anche dopo anni dall’approvazione accelerata ottenuta. L’uso di endpoint surrogati anche negli studi di conferma impedisce di valutare quale sia il reale beneficio clinico del farmaco e pertanto è assolutamente necessario che gli endpoint dello studio di conferma siano la OS e la QoL (2).

Un altro studio ha valutato i farmaci approvati dell’EMA dal 2004 al 2014 e ha verificato il completamento degli studi post marketing richiesti dopo un minimo di 5 anni. Di 57 farmaci approvati 45 (79%) dovevano produrre uno studio di conferma. Dopo 5 anni, solo 15 farmaci avevano completato lo studio di conferma e per 30 farmaci lo studio era in corso o ritardato. Questo ritardo non impattava negativamente sulla autorizzazione, infatti tutti i rimanenti 24 farmaci hanno avuto la possibilità di ricevere comunque un’autorizzazione tradizionale (24).

È interessante conoscere la modalità con cui il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) fornisce le raccomandazioni sui farmaci sottoposti ad approvazione accelerata e sui risultati degli studi di conferma. Le raccomandazioni NCCN sono le più complete ed usate linee guida in oncologia negli US attraverso le quali i Servizi di Medicare e Medicaid decidono il rimborso dei farmaci.

Uno studio ha preso in considerazione i farmaci antineoplastici approvati con procedura accelerata dal 2009 al 2018. L’approvazione accelerata era stata concessa per 39 farmaci con 62 indicazioni di cui tutte avevano uno studio di conferma con risultati positivi in 33 (53%) delle indicazioni. In tal caso le linee guida del NCCN mantenevano la precedente raccomandazione o ne rafforzavano la forza delle evidenze. I risultati degli studi di conferma erano negativi per 12 (19%) indicazioni. Il NCCN in tali casi ritirava la precedente raccomandazione o ne riduceva la forza delle evidenze. Le linee guida NCCN purtroppo forniscono informazioni sugli studi di conferma se risultano positivi, ma non su quelli che risultano negativi i cui farmaci talvolta continuano ad essere raccomandati nonostante il ritiro dell’autorizzazione. NCCN aggiorna più frequentemente le raccomandazioni per indicazioni convertite ad approvazioni tradizionali che quelle per le approvazioni ritirate. NCCN, infine non dà informazioni circa lo status delle approvazioni accelerate, sugli endpoint surrogati utilizzati e sullo stato degli studi di conferma dopo l’approvazione accelerata (25).

Uno studio ha identificato 18 indicazioni per 10 diverse neoplasie di farmaci inizialmente approvati con procedura accelerata, in cui poi lo studio di conferma ha fallito nel dimostrare il beneficio clinico. Di questi 11 (61%) sono stati volontariamente ritirati dall’industria farmaceutica ed una autorizzazione è stata revocata dalla FDA (il bevacizumab nel carcinoma metastatico della mammella HER-2 negativo). Le altre 6 indicazioni sono rimaste nel mercato. Per 8 di queste indicazioni le raccomandazioni NCCN fornivano un livello di approvazione di categoria 1 (evidenze di alto livello) per un farmaco e di categoria 2 (evidenze di basso livello) per 7 farmaci (26).

Nel 2021, hanno suscitato scalpore le decisioni della FDA sui farmaci autorizzati con approvazione accelerata dopo che gli studi di conferma avevano dato risultati negativi. Di 10 farmaci immunoterapici, 4 sono stati ritirati dall’industria farmaceutica, per altri 4 la FDA ha mantenuto l’autorizzazione al commercio e 2 ne ha ritirati. Ne consegue che sono stati spesi milioni di dollari per farmaci non efficaci. Ad esempio nel biennio 2018-2019 sono stati spesi dal programma Medicare $46 milioni per l’atezolizumab in seconda linea nel carcinoma della vescica, uno dei farmaci a cui è stata ritirata l’autorizzazione (27). Per i 10 farmaci rivalutati dalla FDA dopo una confermata mancanza di beneficio, il programma Medicare tra il 2017-2019 ha speso almeno $569 milioni (224 milioni per i 4 farmaci volontariamente ritirati dal mercato dall’industria farmaceutica o con ritiro raccomandato dalla FDA) (28).

Uno studio ha osservato che di 127 indicazioni ottenute con approvazione accelerata richiedenti uno studio di conferma, 89 (70%) hanno studi di conferma iniziati prima dell’approvazione. Questi studi hanno una maggiore percentuale di conversione ad approvazione tradizionale o ritiro dell’indicazione rispetto a quelli con studi di conferma non iniziati prima dell’approvazione accelerata, sia a 3 (39,3% vs 13,2%) che a 5 anni (76,2% vs 26,9%). Come conseguenza uno studio di conferma iniziato prima della approvazione accelerata riduce la durata dell’esposizione dei pazienti a terapie di incerta efficacia (29).  

L’approvazione accelerata dei farmaci da parte della FDA nel corso degli anni è diventata sempre più flessibile nel caso di patologie serie che mettono a repentaglio la vita dei pazienti. Se si continua però a favorire l’accesso anticipato al mercato rispetto alla certezza delle prove, è necessario che la FDA faccia un uso espansivo della sua autorità nel richiedere l’immediata esecuzione degli studi di conferma e il rapido ritiro del farmaco quando i benefici non sono confermati (30).

Recentemente sono stati discussi i problemi dell’accesso dei farmaci al mercato prima delle evidenze necessarie per una autorizzazione tradizionale. Secondo Lynch, la dipendenza delle evidenze da studi futuri di conferma è pericolosa per molte ragioni: – Le evidenze potrebbero essere a lungo ritardate (ritardo nell’inizio degli studi e problemi per terminarli precocemente) – Gli studi dopo l’approvazione accelerata spesso mancano di un rigoroso disegno (doppia cecità, randomizzazione e gruppo di controllo) – I risultati degli studi di conferma spesso poggiano su endpoint ancora surrogati piuttosto che su endpoint clinici – Gli studi di conferma dopo l’approvazione non hanno limiti di tempo e se negativi il ritiro è tardivo – Il problema più critico è però se sia realmente possibile produrre evidenze di conferma ragionevolmente precoci, adeguate e di alta qualità una volta che il farmaco è stato autorizzato al commercio (31).

Mantenere nel mercato farmaci i cui studi di conferma avevano dato risultati negativi è un punto molto critico: l’approvazione accelerata, infatti, è accettabile se lo studio post autorizzazione conferma l’efficacia del trattamento. Ma se il farmaco rimane nel mercato anche quando non se ne dimostra l’efficacia si altera il presupposto dell’approvazione accelerata. Quindi sarà meno facile che le industrie ritirino volontariamente i loro prodotti dal mercato anche se inefficaci e in secondo luogo non ci saranno incentivi a fare rapidamente gli studi di conferma richiesti alle industrie farmaceutiche.

Valore terapeutico dei farmaci con procedura accelerata

Uno studio retrospettivo ha valutato la correlazione tra l’approvazione accelerata dei farmaci antitumorali approvati dalla FDA e dall’EMA e il valore terapeutico misurato da 5 organizzazioni internazionali indipendenti (la rivista Prescrire International e autorità sanitarie del Canada, Francia, Germania e Italia). Dal 2007 al 2017 sono stati approvati 320 farmaci dalla FDA e 268 dalla EMA, rispettivamente il 57% e il 15% con approvazione accelerata. Il valore terapeutico è statogiudicato elevato almeno da un’associazione solo nel 31% dei casi. Tra i farmaci autorizzati in Europa dalla EMA circa 2/3 avevano un alto valore terapeutico; in US la FDA era stata meno selettiva e meno della metà dei farmaci approvati con procedura accelerata avevano un alto valore terapeutico. L’approvazione accelerata era più facilmente ottenuta con i farmaci a più elevato valore, ma la maggior parte dei farmaci approvati con procedura accelerata dai due enti era stata con valutazione come farmaci di basso valore terapeutico (32).

Un altro studio ha considerato il valore terapeutico dei farmaci con approvazione accelerata in US (146 indicazioni approvate dalla FDA) e approvazione condizionata in EU (58 approvazioni EMA) tra il gennaio 2007 ed il dicembre 2021, con il valore terapeutico valutato da autorità sanitarie della Germania, Francia e Canada. Molte delle indicazioni riguardavano farmaci antitumorali, rispettivamente l’83,6% e il 69,0% in cui il 39% delle indicazioni fornite dall’approvazione accelerata ed il 38 % di quelle fornite dall’approvazione condizionata erano considerate avere un alto valore terapeutico aggiunto. Questa proporzione era più bassa per i farmaci antineoplastici che per i farmaci non oncologici (33).

Un altro studio ha valutato la validità dei target molecolari ed il beneficio terapeutico ottenuto nei corrispondenti trial clinici con farmaci a bersaglio molecolare. Sono stati inclusi i farmaci a bersaglio molecolare approvati dalla FDA dal 1° gennaio 2015 al 31 dicembre 2022. La forza delle evidenze che supportava il target molecolare è stata valutata utilizzando la ESMO – Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT) ed il relativo beneficio clinico è stato valutato mediante l’ESMO – Magnitude of Clinical Benefit Scale (MCBS).  Un beneficio clinico sostanziale era definito di grado A o B per un intento curativo e 4 o 5 per un intento non curativo. ESCAT di categoria I-A e I-B associato con beneficio clinico sostanziale da ESMO – MCBS era valutato come un alto beneficio della terapia antitumorale basato sulla genomica. Sono stati considerati 50 farmaci a bersaglio molecolare includenti 84 indicazioni. 45 indicazioni (54%) sono state approvate con studi di fase I e II, 45 (54%) erano supportate da studi a braccio singolo e 48 (57%) erano approvati sulla base di analisi per sottogruppi. L’endpoint primario valutato in 46/84 (55%) approvazioni era la ORR la cui mediana era 57% e la cui durata mediana di risposta era 11,1 mesi. Tra gli 84 studi che hanno supportato le indicazioni, 38 studi (45%) avevano un ESCAT I-A e 32 studi (38%) un ESCAT I-B. Globalmente 24 di 84 indicazioni (29%) determinavano un beneficio clinico sostanziale con ESMO-MCBS. Combinando queste valutazioni 24 su 84 indicazioni (29%) erano associate con un trattamento antitumorale di alto beneficio basato sulla genomica.

I risultati di questi studi hanno dimostrato che circa un terzo delle terapie a bersaglio molecolare recentemente approvate determina un sostanziale beneficio clinico per il paziente. Pertanto le scale ESMO-MCBS ed ESMO-ESCAT potrebbero essere utili ai medici, ai pazienti e agli acquirenti per identificare le terapie con maggior potenziale di efficacia (34).

Infine uno studio di coorte retrospettivo ha valutato il beneficio aggiunto dei farmaci oncologici approvati da EMA tra il 1995 ed il 2020. Il beneficio aggiunto era calcolato usando il giudizio di 7 organizzazioni internazionali: 4 agenzie di HTA di US, Francia, Germania, e Italia, due associazioni di oncologia medica (ESMO e ASCO) ed una rivista sui farmaci (Prescrire International). Le valutazioni di beneficio aggiunto erano ricategorizzate in una scala di 4 punti: negativo o non quantificabile, minore, sostanziale o maggiore. Un totale di 458 valutazioni di beneficio aggiunto era disponibile: – 189 (41%) beneficio negativo o non quantificabile; – 103 (23%) beneficio minore; – 107 (23%) beneficio sostanziale; – 59 (13%) beneficio maggiore. 131 farmaci oncologici con 166 indicazioni sono stati valutati per beneficio aggiunto da almeno una organizzazione: lo studio evidenzia che una larga proporzione di farmaci approvati dal 1995 al 2020 offrono un minimo o nessun beneficio aggiunto, specie i farmaci con approvazione accelerata fornita da EMA (35).

Quando un farmaco è approvato dalla FDA immediatamente dopo viene rimborsato dall’assicurazione o da Medicare senza negoziazione del prezzo. In contrasto agli US, UK ed il Canada rimborsano solo una frazione dei farmaci approvati dalla FDA e spesso solo dopo negoziazione del prezzo o restrizione all’uso nei sottogruppi di pazienti che hanno maggiori possibilità di beneficiarne. In UK il NICE raccomanda di rimborsare solo 45 di 73 (62%) farmaci valutati dall’EMA; in Canada il Pan-Canadian Oncology Drug Review raccomanda di rimborsare solo 78 di 104 (75%) farmaci. Alla luce dei lavori riportati Prasad si pone il seguente quesito: il Sistema US di approvazione accelerata dei farmaci determina migliori risultati nei pazienti con cancro? – Una percentuale di pazienti inferiore al 50% ha un beneficio in OS – Gli endpoint surrogati rispetto all’uso della OS riducono il tempo di approvazione dei farmaci di soli 11 mesi – E’ difficile eseguire studi farmacoeconomici adeguati senza dati di OS – La mancata negoziazione in US determina prezzi eccessivamente alti di farmaci di beneficio spesso modesto o non provato – I farmaci antitumorali disponibili nei 3 paesi non sono così efficaci come gli oncologi sperano (solo 34 di 52 in UK hanno un aumento in OS e l’aumento mediano di OS in Canada è di solo 3,7 mesi) (36).

Il ritiro dell’approvazione accelerata: FDA versus EMA

Se uno studio di conferma non dimostra il beneficio clinico che sta alla base dell’approvazione accelerata, l’indicazione del farmaco può essere ritirata. Questo purtroppo avviene con un processo molto lento (per ritirare l’indicazione del bevacizumab in associazione al paclitaxel in prima linea nel cancro della mammella metastatica HER-2 negativo ci sono voluti 11 anni), che prevede dibattiti pubblici ripetuti a meno che non sia l’industria farmaceutica ad effettuare volontariamente il ritiro. Nel 2022, un punto di vista pubblicato su JAMA Oncology informava che solo 15/167 (8,9%) delle indicazioni oncologiche approvate con procedura accelerata erano state ritirate (14 volontariamente e solo 1 dalla FDA (37). Mantenere l’approvazione di un farmaco quando lo studio di conferma è negativo significa utilizzare un trattamento inefficace e con potenziale tossicità rispetto alle terapie standard disponibili e quindi non è etico. Per di più il costo elevato e ingiustificato del nuovo trattamento pesa sul bilancio della sanità pubblica.

Due studi hanno valutato recentemente questo aspetto. Nel 2021 la FDA inizia il programma CONFIRM per aumentare la trasparenza riguardante le approvazioni accelerate e migliorare l’equilibrio tra l’accesso e la conferma dei benefici dei farmaci antitumorali. Al 20 aprile 2023, 23 indicazioni (18 diversi farmaci antitumorali) che avevano ricevuto un’approvazione accelerata dalla FDA dal 2020 sono state ritirate dal mercato. Per 13 (57%) di queste indicazioni era stata data un’autorizzazione simile dall’EMA. Di queste 13 indicazioni 3 (23%) erano autorizzazioni ritirate, 1 (8%) aveva ricevuto un’autorizzazione condizionata ma poi era stata ritirata e le rimanenti 9 (69%) sono rimaste autorizzate in EU per un’indicazione simile a quella della FDA. Dal 29 marzo 2006 l’EMA ha autorizzato con approvazione condizionata 46 indicazioni. Di queste 2 (4%) sono state ritirate dalla EU; ambedue erano inizialmente state approvate con procedura accelerata dalla FDA e poi erano state ritirate in US (38).

In uno studio più recente si segnala che dal settembre 2023 altre 3 indicazioni sono state ritirate per un totale di 26 ritiri dopo l’inizio del Progetto CONFIRM. 20/26 (77%) indicazioni sono state ritirate tra il 2020 ed il 2023. A queste si aggiunge il ritiro del mobocertinib, indicato per il NSCLC avanzato o metastatico con inserzione dell’esone 20 di EGFR, per mancanza di efficacia nello studio di conferma (ritiro avvenuto anche in Europa). Ci sono poi esempi per cui l’indicazione rimane per la FDA, ma viene ritirata dall’EMA (infigratinib per il colangiocarcinoma metastatico già trattato). Delle 26 indicazioni ritirate dalla FDA 8 sono ancora autorizzate dall’EMA: ibrutinib per linfoma a cellule mantellari dopo una prima linea; belantamab per mieloma multiplo recidivato o refrattario in pazienti precedentemente trattati con almeno 4 linee di terapia includenti un anticorpo monoclonale anti-CD38, un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore; atezolizumab in combinazione con abraxane per carcinoma della mammella inoperabile localmente avanzato o metastatico, triplo negativo e PDl-1 almeno 1%; atezolizumab per carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in progressione durante o dopo una prima linea con platino derivati; panobinostat in combinazione con bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo dopo almeno due linee di terapia includenti bortezomib e un agente immunomodulatore; idelalisib per linfoma non Hodgkin follicolare a cellule B recidivato e linfoma linfocitico a piccole cellule recidivato; bevacizumab in combinazione con paclitaxel come prima linea di terapia in pazienti con carcinoma della mammella metastatico HER-2 negativo; nivolumab per carcinoma del fegato precedentemente trattato con sorafenib. Altre 15 indicazioni non erano state approvate in Europa e 3 sono state ritirate dall’EMA.

Ci sono infine 8 indicazioni oncologiche autorizzate dall’EMA, ma poi ritirate che non erano state autorizzate dalla FDA. L’inconsistenza nelle decisioni tra i due enti regolatori potrebbe parzialmente essere spiegata da differenze nelle evidenze (quantità e qualità) sottoposte dalle industrie farmaceutiche, evidenze che da sole portano a disparità nell’accesso.

 Nel 2022 sono state poi ritirate dall’industria, d’accordo con la FDA, le autorizzazioni di 3 PARP inibitori (olaparib, rucaparib e niraparib) in 2° e 3° linea del carcinoma dell’ovaio BRCA mutato e le 4 indicazioni dei PI3K inibitori basate su endpoint surrogati (ORR e PFS) i cui RCT dimostravano elevata tossicità ed effetti detrimentali sulla OS (39).

Approvazione accelerata: quali proposte e quali modifiche fatte

Dopo numerosi articoli critici sulle più importanti riviste mediche inerenti l’approvazione accelerata dei farmaci antitumorali a partire dal 2021 compaiono varie proposte su come modificare la legge che poi si tradurranno in una riforma della procedura di approvazione accelerata dei farmaci oncologici. Di seguito riportiamo quelli che a nostro giudizio sono gli articoli più importanti pubblicati recentemente.

Lenzer con un articolo dal titolo “approvazione accelerata della FDA: che cosa si può fare?”, suggerisce le seguenti azioni:

• Convocare un panel di esperti indipendenti dall’industria e rappresentanti dei pazienti per definire se e in quali circostanze dovrebbe essere garantita un’approvazione accelerata dei farmaci antitumorali.
• Se un farmaco è approvato con procedura accelerata i pazienti dovrebbero essere informati che il farmaco è sperimentale, che non ne sono stati dimostrati i benefici e che i danni potrebbero potenzialmente essere superiori ai benefici.
• Rendere provvisoria l’approvazione accelerata così che il farmaco sia automaticamente ritirato se lo studio di conferma fallisse nel mostrare benefici.
• Richiedere che l’arruolamento allo studio di conferma sia completato al momento dell’approvazione accelerata del farmaco.
• Ritenere la FDA responsabile che l’endpoint utilizzato nello studio di conferma sia un endpoint clinico e non surrogato (anche se la FDA sostiene che questo è sempre successo).
• L’industria farmaceutica dovrebbe fornire i farmaci gratuitamente o ad un prezzo non superiore a quello di produzione fino a che lo studio di conferma sia terminato (40).

Frank invece ha suggerito una nuova politica dei Centri Medicare e Medicaid: “pagare solo i farmaci che funzionano”. Il progetto potrebbe avere 4 componenti:

• Incertezza del prezzo (random, per metà dei farmaci approvati si potrebbe continuare il pagamento attuale del Medicare e per metà si pagherebbe l’incertezza del prezzo definita come il 76% del prezzo medio di vendita dello standard di cura per lo specifico carcinoma).
• Mantenere indenni le spese amministrative del medico.
• Scadenza del completamento dello studio di conferma (se non fosse completato entro 4 anni il farmaco non sarà più rimborsato da Medicare).
• Definire gli standard di cura rilevanti (un comitato consultivo di oncologi, pazienti e farmacisti stabilirà lo standard di cura per l’incertezza del prezzo rivedendo le linee guida esistenti) (41).

Sachs riporta, nel New England Journal of Medicine, le proposte di riforma dell’approvazione accelerata dei farmaci suggerite dalla FDA (the Accelerate Approval Integrity Act del 7.3.2022, H.R. 6963), diffuse prima dell’autorizzazione del Congresso che prevedeva:

• Prima dell’approvazione accelerata di un nuovo farmaco deve essere iniziato lo studio di conferma con un report biannuale dell’avanzamento dello studio.
• Una procedura rapida di revoca dell’autorizzazione dovrebbe avvenire: – se lo studio di conferma non venisse eseguito, – se questo non confermasse i benefici, – se emergessero evidenze che il farmaco non sia sicuro ed efficace, – se lo sponsor diffondesse materiale promozionale falso o ingannevole.

Nel giugno 2022 la Camera ed il Senato degli US hanno varato la riforma dell’approvazione accelerata dei farmaci (H.R. 7667) che contiene una versione più soft di quella proposta precedentemente dalla FDA.

• Infatti è stata omessa la revoca automatica dell’autorizzazione sostituendola con una lunga lista di procedure che la FDA dovrebbe fare prima di revocare un farmaco approvato (ad esempio, non tramite un’audizione informale ma tramite un advisory board meeting a richiesta dello sponsor, etc.) che limiterà la discrezionalità esistente della FDA.
• Inoltre la riforma prevede che lo studio di conferma possa essere supportato anche da «real world evidences» che, ovviamente, potrebbe limitare il rigore della FDA (42).

Benjamin riassume nel Lancet Oncology le modifiche della legge promulgata dal Presidente US Biden il 29 dicembre 2022 con la firma del Consolidated Appropriations Act che contiene modifiche importanti dell’approvazione accelerata dei farmaci che viene utilizzata per l’85% dei casi per i farmaci oncologici.

– La riforma garantisce che gli studi di conferma devono essere in atto prima dell’approvazione accelerata e che procedure rapide di ritiro della autorizzazione avvengano se lo sponsor non condurrà ogni studio richiesto dopo l’approvazione. Non è però specificato nella legge se e come la FDA sfrutterà queste procedure rapide.

– Per migliorare la trasparenza dello studio di conferma, lo sponsor dovrà sottoporre ogni 180 giorni un report dettagliato sui progressi dello studio, report che sarà pubblicato sul sito web della FDA, permettendo così uno scrutinio esterno.

– La legge dà mandato di formare un Consiglio delle Approvazioni Accelerate composto da alti funzionari della FDA (direttore dell’Office of New Drugs, direttore del Center for Drug Evaluation and Research) che si incontrino almeno 3 volte l’anno per discutere i problemi dell’approvazione accelerata e permettere ulteriori modifiche se necessario. Non è chiaro se questi meeting siano aperti alle parti interessate (medici, associazioni di difesa dei pazienti, etc.).

– La FDA dovrà pubblicare le ragioni per cui uno studio di conferma non è appropriato o necessario se il farmaco sarà sottoposto ad una approvazione accelerata. Solo così sarà possibile aumentare la trasparenza e l’appropriatezza delle scelte.

 – È imperativo che la riforma determini un miglioramento dei risultati ottenuti dai pazienti (43).

Gyawali nel New England Journal of Medicine del 2023, schematizza i problemi rimasti dell’approvazione accelerata:

– Uso di endpoint surrogati di discussa validità.

– Tempi lunghi per completare gli studi di conferma.

– Uso di endpoint surrogati non validati invece di endpoint clinici per gli studi di conferma.

– Ritardo nelle scelte della FDA quando lo studio di conferma non mostra un beneficio clinico.

– Effetti del trattamento che sono statisticamente significativi ma clinicamente irrilevanti.

– Costi esagerati per farmaci approvati con procedura accelerata (44).

Infine la guida del US Department of Health and Human Services FDA March 2023 per l’industria farmaceutica che supporta l’approvazione accelerata e stimola gli sponsor ad eseguire RCT piuttosto che studi a braccio singolo.

In particolare, eseguire un unico studio randomizzato che possa servire per l’approvazione accelerata (sulla base di una differenza nell’endpoint surrogato tra i due gruppi, ad esempio in ORR) e per l’approvazione tradizionale (continuando il follow up fino ad ottenere l’impatto dei due trattamenti su endpoint clinici). Si eviterebbe così il problema della mancanza della clinical equipoise al momento in cui si pianifica lo studio di conferma e le difficoltà di arruolamento degli studi di conferma dopo che il farmaco sperimentale è già in commercio. Tra i problemi ancora da risolvere:

• Limitare studi a braccio singolo seguiti da studio di conferma.
• Non usare PFS come endpoint dello studio di conferma.
• Il campione dello studio di conferma deve essere adeguato a valutare l’impatto su OS.
• Misurare la qualità di vita usando i Patients Reported Outcomes (PRO).
• Il gruppo di controllo dello studio di conferma dovrebbe essere la terapia standard.
• Valutare la informative censoring (interruzione del trattamento dei pazienti sottoposti al farmaco sperimentale dovuta a tossicità e conseguente bias nella interpretazione della PFS del braccio sperimentale), il crossover al braccio di controllo alla progressione e le terapie dopo la progressione.
• Ritirare automaticamente il farmaco se studio di conferma negativo (45).

Un segnale chiaro da parte della FDA della nuova autorità concessa dal Congresso sull’approvazione accelerata con il Consolidate Appropriations Act, è la non autorizzazione alla fine di marzo 2024, di due applicazioni per approvazione accelerata di un farmaco, odronextamab prodotto dalla Regeneron Pharmaceuticals per il linfoma follicolare recidivato/refrattario e per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato e refrattario, perché la compagnia non aveva ancora iniziato lo studio di conferma richiesto dalla FDA.

Conclusioni

L’approvazione accelerata (FDA) o condizionata (EMA), seppur con modalità e obiettivi diversi, permette un accesso al mercato più rapido delle approvazioni tradizionali. Ciò dà la possibilità ai pazienti affetti da gravi patologie, oggi specialmente pazienti neoplastici, di utilizzare precocemente tali farmaci pur con scarse evidenze sull’attività e sulla tossicità acuta ed evidenze assolutamente mancanti sulla efficacia e la tossicità a lungo termine. Purtroppo la ORR e la PFS, i due endpoint con i quali avvengono la maggior parte delle approvazioni accelerate e condizionate, non hanno dimostrato di essere surrogati del beneficio clinico del trattamento che si valuta con l’impatto sulla OS e QoL. La ORR e la PFS presentano inoltre numerosi altri svantaggi, tra i quali i potenziali bias dovuti ad errori nella loro misurazione e il rischio di informative censoring.

Una volta approvati, i nuovi farmaci devono, per legge, essere sottoposti a studi di conferma che ne verifichino l’efficacia e la tossicità. Purtroppo tali studi vengono ritardati, sono in corso anche dopo anni dall’approvazione e talora addirittura non vengono eseguiti. In un report del settembre 2022 dell’Ufficio dell’Ispettore Generale della FDA, di 278 farmaci con approvazione accelerata ben 104 avevano studi di conferma incompleti, 35 avevano almeno uno studio che aveva superato la data di conclusione pianificata e per ben 4 farmaci lo studio di conferma non era ancora stato eseguito dopo più di 5 anni dal tempo previsto. Purtroppo, inoltre, gli studi di conferma spesso avevano come endpoint lo stesso con cui era stata ottenuta l’approvazione accelerata o condizionata o un altro endpoint surrogato e il valore terapeutico di questi farmaci era giudicato elevato solo in un terzo circa di tutte le approvazioni. Quindi non solo non si conoscevano efficacia e tossicità a lungo termine, ma i pazienti, le assicurazioni e/o il servizio sanitario nazionale hanno investito miliardi per pagare farmaci che in due terzi dei casi non aggiungevano nulla a quanto era già disponibile.

Il ritiro dell’approvazione, quando lo studio di conferma era negativo, avveniva molto in ritardo (11 anni per il bevacizumab nel carcinoma metastatico della mammella) e raramente. Dal 2020 al 2023, grazie alla pressione del mondo scientifico, i ritiri di questi farmaci sono aumentati (26 in tre anni), evidenziando anche che alcuni di questi farmaci avevano un effetto detrimentale sulla OS.

Oggi, grazie al Consolidate Appropriations Act le cose sembra stiano cambiando in modo positivo: al momento dell’approvazione accelerata lo studio o gli studi di conferma richiesti devono essere in corso e se possibile addirittura aver completato l’arruolamento. Se lo studio di conferma non sarà eseguito nei tempi concordati con la FDA o darà risultati negativi l’approvazione verrà ritirata. Questo percorso è stato definito recentemente. Adesso si tratta solo di verificarne l’applicazione e porre in essere tutte le altre raccomandazioni a supporto dell’approvazione accelerata previste dalla guida del US Department of Health and Human Services FDA del Marzo 2023.

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